유기산 중합체를 유효 성분으로 하는 암 세포의 생착 예방 또는 생착 억제를 위한 의약(MEDICINE FOR PREVENTING OR SUPPRESSING SURVIVAL OF CANCER CELLS AND HAVING ORGANIC ACID POLYMER AS ACTIVE INGREDIENT)

(19) 대한민국특허청(KR)
(12) 공개특허공보(A)
(11) 공개번호 10-2016-0036564
(43) 공개일자 2016년04월04일
(51) 국제특허분류(Int. Cl.)
A61K 31/80 (2006.01) A61K 31/513 (2006.01)
A61K 31/7068 (2006.01) A61K 31/765 (2006.01)
A61K 45/06 (2006.01)
(52) CPC특허분류
A61K 31/80 (2013.01)
A61K 31/513 (2013.01)
(21) 출원번호 10-2016-7002784
(22) 출원일자(국제) 2014년08월05일
심사청구일자 없음
(85) 번역문제출일자 2016년02월01일
(86) 국제출원번호 PCT/JP2014/070598
(87) 국제공개번호 WO 2015/020040
국제공개일자 2015년02월12일
(30) 우선권주장
JP-P-2013-162872 2013년08월06일 일본(JP)
(71) 출원인
고쿠리쓰다이가쿠호진 규슈다이가쿠
일본국 후쿠오카켄 후쿠오카시 히가시쿠 하코자키
6초메 10반 1고
가부시키가이샤산와카가쿠켄큐쇼
일본국아이치켄나고야시히가시쿠히가시소토보리초
35반지
(72) 발명자
나카야마 게이이치
일본국 후쿠오카켄 후쿠오카시 히가시쿠 하코자키
6초메 10반 1고 고쿠리쓰다이가쿠호진 규슈다이가
쿠 나이
유미모토 가나에
일본국 후쿠오카켄 후쿠오카시 히가시쿠 하코자키
6초메 10반 1고 고쿠리쓰다이가쿠호진 규슈다이가
쿠 나이
조모리 다카히토
일본국 아이치켄 나고야시 히가시쿠 히가시소토보
리초 35반지 가부시키가이샤산와카가쿠켄큐쇼 나
이
(74) 대리인
특허법인코리아나
전체 청구항 수 : 총 13 항
(54) 발명의 명칭 유기산 중합체를 유효 성분으로 하는 암 세포의 생착 예방 또는 생착 억제를 위한 의약
(57) 요 약
본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 암 세포의 전이처 조직으로의 생착 예방 또는 생착 억제를 위한 의약을 제공
하는 것이다.
본 발명의 과제는, 이하의 일반식 (I)
(뒷면에 계속)
대 표 도 - 도5
공개특허 10-2016-0036564
- 1 -
[(O1/2)3Ge-A-COOH]n (I)
(식 중, n 은 100 ∼ 1000 의 정수를 나타내고, 및 A 는 저급 알킬렌기를 나타낸다) 로 나타내는 유기산 중합체
를 유효 성분으로 하는, 암 세포의 림프행성 또는 혈행성 전이처 조직으로의 생착 예방 또는 생착 억제를 위한
의약을 제공한다. 유기산 중합체로는, 일반식 (I) 에 있어서, A 가 탄소수 1 내지 3 의 저급 알킬렌기이고,
또한 중합도 n 이 200 ∼ 900 인 것이 바람직하다. 본 발명의 의약은, 암 세포의 전이처 조직으로의 생착 예
방 또는 생착 억제를 위한 의약으로서 유효하다.
(52) CPC특허분류
A61K 31/7068 (2013.01)
A61K 31/765 (2013.01)
A61K 45/06 (2013.01)
A61K 2300/00 (2013.01)
공개특허 10-2016-0036564
- 2 -
명 세 서
청구범위
청구항 1
이하의 일반식 (I)
[(O1/2)3Ge-A-COOH]n (I)
(식 중, n 은 100 ∼ 1000 의 정수를 나타내고, 및 A 는 저급 알킬렌기를 나타낸다)
로 나타내는 유기산 중합체를 유효 성분으로 하는, 암 세포의 생착 예방 또는 생착 억제를 위한 의약.
청구항 2
제 1 항에 있어서,
상기 n 이 200 ∼ 900 의 정수인 의약.
청구항 3
제 1 항에 있어서,
상기 A 가 탄소수 1 내지 3 의 저급 알킬렌기인 의약.
청구항 4
제 1 항에 있어서,
상기 유기산 중합체가, 3-옥시게르밀프로피온산 중합체인 의약.
청구항 5
제 1 항에 있어서,
상기 유기산 중합체가, 이하의 분말 X 선 회절 스펙트럼을 나타내는 3-옥시게르밀프로피온산 중합체인 의약.
큰 회절 피크 : 6.5°부근
비교적 큰 회절 피크 : 11.6°, 13.8°, 18.4°, 21.2°, 및 22.4°의 각 부근
청구항 6
제 1 항에 있어서,
상기 유기산 중합체가, 이하의 적외 흡수 스펙트럼을 나타내는 3-옥시게르밀프로피온산 중합체인 의약.
큰 흡수 밴드 : 800 ㎝
-1
, 900 ㎝
-1
, 및 1700 ㎝
-1
의 각 부근
비교적 큰 흡수 밴드 : 560 ㎝
-1
, 705 ㎝
-1
, 760 ㎝
-1
, 780 ㎝
-1
, 1250 ㎝
-1
, 1350 ㎝
-1
, 및 1400 ㎝
-1
의 각 부근
(단, 1400 ㎝
-1
부근의 흡수 밴드는 더블렛이다)
청구항 7
제 1 항에 있어서,
상기 유기산 중합체가, 이하의 DSC 차트를 나타내는 3-옥시게르밀프로피온산 중합체인 의약.
피크 개시점 : 237 ℃ 부근
피크 정점 : 256 ℃ 부근
공개특허 10-2016-0036564
- 3 -
피크 종료점 : 276 ℃ 부근
열량 ΔH = 대략 59 mcal/㎎
청구항 8
제 1 항에 있어서,
상기 유기산 중합체가, 이하의 일반식 (II)
(C3H5GeO3.5)n (II)
(식 중, n 은 548 ± 337 의 중량 평균 중합도를 나타낸다)
로 나타내고, 및 중량 평균 분자량이 9.29 × 10
4
± 5.72 × 10
4
(평균값 ± 표준 오차) 인, 3-옥시게르밀프로
피온산 중합체인 의약.
청구항 9
제 1 항에 있어서,
혈중의 CCL2 농도가 정상인에 비해 상승되어 있는 암 환자를 투여 대상 환자로 하는 의약.
청구항 10
제 9 항에 있어서,
상기 암 환자가, 골수에 있어서의 암 억제 유전자 Fbxw7 의 기능 부전을 수반하는 암 환자인 의약.
청구항 11
제 1 항에 있어서,
상기 유기산 중합체가, 분자 표적약, 알킬화제, 대사 길항제, 식물 알칼로이드, 항암성 항생 물질, 플라티나 제
제 및 호르몬제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 종류 이상의 다른 화학 요법제와 조합하여 투여되도록 사
용되는 의약.
청구항 12
제 11 항에 있어서,
상기 다른 화학 요법제가 1 종류 이상의 대사 길항제인 의약.
청구항 13
제 11 항에 있어서,
상기 다른 화학 요법제가, 겜시타빈, 테가푸르·우라실, 및 플루오로우라실로 이루어지는 군으로부터 선택되는
1 종류 이상의 대사 길항제인 의약.
발명의 설명
기 술 분 야
본 출원은, 2013년 8월 6일자 출원의 일본 특허출원 2013-162872호의 우선권을 주장하고, 그 전체 기재는 여기[0001]
에 개시로서 원용된다.
본 발명은, 유기산 중합체, 특히 3-옥시게르밀프로피온산 중합체의 의약 용도에 관한 것이다.[0002]
배 경 기 술
암 치료는, 조기 발견 및 조기 치료를 기본으로 한다. 그 치료 방법으로서, 병소 부위를 절제하는 외과 요[0003]
법 ; 화학 물질을 투여하여 암 세포의 분열 또는 증식을 억제하는 화학 요법 ; 및 X 선이나 γ 선을 암 세포에
공개특허 10-2016-0036564
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방사하여 암 세포의 분열을 억제하는 방사선 요법의 3 종류의 치료 방법을 들 수 있다. 현재의 암 치료는,
암 세포의 종류 그리고 병소의 부위 및 스테이지에 맞춰, 이들 3 개의 치료 방법을 조합하여 실시되고 있다.
암 치료의 성적에 양호한 영향을 주는 요인의 하나로서, 원발소에서 새로운 조직으로의 전이의 저지를 들 수 있[0004]
다. 전이는 림프행성 전이, 혈행성 전이, 파종성 전이 등에 의해 일어나는 것이 알려져 있다. 예를 들
어, 암 세포의 혈행성 전이는, (1) 원발소에서 근방 정상 조직으로의 침윤, (2) 혈관으로의 침윤, (3) 전이처
혈관 내피 세포로의 생착, (4) 전이처 조직으로의 침윤, 및 (5) 전이처 조직에서의 증식을 거쳐 일어난다.
전이를 예방 또는 억제하는 것이 가능하면, 암 치료를 원발소에만 집중적으로 실시할 수 있다.
암 세포의 전이의 각 단계에는 다양한 분자종이 관여하고 있는 것이 명확해지고 있다. 이들 분자종을 표적[0005]
으로 한 화학 요법을 위한 암 세포의 전이 저해제로서, 혈관 신생 저해제, 세포 접착 저해제, 혈소판 응집 저해
제, 시그널 전달 저해제, 및 세포외 매트릭스 분해 효소 저해제 등이 개발되고 있지만, 아직 실용화에는 이르지
않았다. 현재의 화학 요법을 비롯한 실용화되어 있는 치료 방법은, 암 세포의 분열 또는 증식을 표적으로
한 것이다.
그런데, 유기산 중합체, 특히 3-옥시게르밀프로피온산 중합체에 대해서, 많은 의약 용도에 관한 연구가 이루어[0006]
지고 있다. 예를 들어, 고혈압 심장 혈관 질환에 대한 용도 (하기 특허문헌 1 을 참조, 그 문헌의 기재는
여기에 개시로서 원용된다), 고혈압에 대한 용도 (하기 특허문헌 2 를 참조, 그 문헌의 기재는 여기에 개시로서
원용된다), 백내장에 대한 용도 (하기 특허문헌 1 을 참조, 그 문헌의 기재는 여기에 개시로서 원용된다), 인터
페론 산생 증강 작용 (하기 특허문헌 3 을 참조, 그 문헌의 기재는 여기에 개시로서 원용된다), 메일라드 반응
저해 작용 (하기 특허문헌 4 를 참조, 그 문헌의 기재는 여기에 개시로서 원용된다), IL-10 산생 증강 작용 (하
기 특허문헌 5 를 참조, 그 문헌의 기재는 여기에 개시로서 원용된다), 동맥 경화성 질환에 대한 용도 (하기 특
허문헌 6 을 참조, 그 문헌의 기재는 여기에 개시로서 원용된다), MCP-1 길항 작용 (하기 특허문헌 7 을 참조,
그 문헌의 기재는 여기에 개시로서 원용된다), II 형 당뇨병성 신증에 대한 용도 (하기 특허문헌 8 을 참조, 그
문헌의 기재는 여기에 개시로서 원용된다), 크론병에 대한 용도 (하기 특허문헌 9 를 참조, 그 문헌의 기재는
여기에 개시로서 원용된다) 등이 보고되어 있다.
또한, 3-옥시게르밀프로피온산 중합체의 항암 작용 (하기 특허문헌 1, 2, 10 을 참조, 그 문헌의 기재는 여기에[0007]
개시로서 원용된다) 이나 지방 조직의 CCL2 mRNA 레벨을 낮추는 작용 (하기 비특허문헌 1 을 참조, 그 문헌의
기재는 여기에 개시로서 원용된다) 에 대한 보고도 있다. 이와 같이, 3-옥시게르밀프로피온산 중합체에 대
해서는, 많은 의약 용도가 알려져 있다.
선행기술문헌
특허문헌
(특허문헌 0001) 일본 공개특허공보 소55-167222호 [0008]
(특허문헌 0002) 일본 공개특허공보 소54-115324호
(특허문헌 0003) 일본 공개특허공보 평2-134318호
(특허문헌 0004) 일본 공개특허공보 평8-59485호
(특허문헌 0005) 일본 공개특허공보 평11-49683호
(특허문헌 0006) 일본 공개특허공보 2000-229856호
(특허문헌 0007) 일본 공개특허공보 2000-136139호
(특허문헌 0008) 일본 공개특허공보 2003-81843호
(특허문헌 0009) 국제공개 제2011/093308호 팜플렛
(특허문헌 0010) 일본 공개특허공보 소59-16825호
비특허문헌
공개특허 10-2016-0036564
- 5 -
(비특허문헌 0001) J. Atheroscler. Thromb., 17(3), 219-228 (2010). [0009]
발명의 내용
해결하려는 과제
그러나, 숙주 세포의 전이처 조직에서의 암 세포의 생착 억제에 대하여 효과를 나타내는 치료 방법은 아직[0010]
없다. 또한, 3-옥시게르밀프로피온산 중합체의 암 세포의 전이에 대한 효과에 대한 보고는 없다.
본 발명은, 이상과 같은 종래 기술의 과제를 해결하기 위해서, 새로운 암 세포의 전이처 조직으로의 생착 예방[0011]
또는 생착 억제를 위한 의약을 제공하는 것을 과제로 한다.
과제의 해결 수단
상기 과제를 감안하여, 본 발명자들이 예의 연구를 거듭한 결과, 지금까지 암 유전자 단백질을 분해하는 암 억[0012]
제 유전자로서 알려져 있는 Fbxw7 이, 암 세포의 전이처 조직으로의 생착을 제어하고 있는 것을 알아냈다.
즉, 이 Fbxw7 의 골수 녹아웃 마우스를 제조한 결과, CCL2 의 혈중 농도 상승과 암 세포의 전이가 고빈도로 보
였다. 이 골수 녹아웃 마우스에, 후술하는 일반식 (I) 로 나타내는 유기산 중합체, 그 중에서도, 3-옥시게
르밀프로피온산 중합체를 투여한 결과, 놀랍게도, CCL2 혈중 농도의 상승이 억제되는 것을 알아내고, 추가로 암
세포의 전이처 조직으로의 생착을 억제하는 것에 성공하였다. 본 발명은 이러한 지견이나 성공예에 기초하
여 완성된 발명이다. 따라서, 본 발명의 요지는 다음과 같다.
(1) 이하의 일반식 (I)[0013]
[(O1/2)3Ge-A-COOH]n (I)[0014]
(식 중, n 은 100 ∼ 1000 의 정수를 나타내고, 및 A 는 저급 알킬렌기를 나타낸다)[0015]
로 나타내는 유기산 중합체를 유효 성분으로 하는, 암 세포의 생착 예방 또는 생착 억제를 위한 의약.[0016]
(2) 상기 n 이 200 ∼ 900 의 정수인, (1) 에 기재된 의약.[0017]
(3) 상기 A 가 탄소수 1 내지 3 의 저급 알킬렌기인, (1) 에 기재된 의약.[0018]
(4) 상기 유기산 중합체가, 3-옥시게르밀프로피온산 중합체인, (1) 에 기재된 의약.[0019]
(5) 상기 유기산 중합체가, 이하의 분말 X 선 회절 스펙트럼을 나타내는 3-옥시게르밀프로피온산 중합체인, (1)[0020]
에 기재된 의약.
큰 회절 피크 : 6.5°부근[0021]
비교적 큰 회절 피크 : 11.6°, 13.8°, 18.4°, 21.2°, 및 22.4°의 각 부근[0022]
(6) 상기 유기산 중합체가, 이하의 적외 흡수 스펙트럼을 나타내는 3-옥시게르밀프로피온산 중합체인, (1) 에[0023]
기재된 의약.
큰 흡수 밴드 : 800 ㎝
-1
, 900 ㎝
-1
, 및 1700 ㎝
-1
의 각 부근[0024]
비교적 큰 흡수 밴드 : 560 ㎝
-1
, 705 ㎝
-1
, 760 ㎝
-1
, 780 ㎝
-1
, 1250 ㎝
-1
, 1350 ㎝
-1
, 및 1400 ㎝
-1
의 각 부근[0025]
(단, 1400 ㎝
-1
부근의 흡수 밴드는 더블렛이다)
(7) 상기 유기산 중합체가, 이하의 DSC 차트를 나타내는 3-옥시게르밀프로피온산 중합체인, (1) 에 기재된[0026]
의약.
피크 개시점 : 237 ℃ 부근[0027]
피크 정점 : 256 ℃ 부근[0028]
피크 종료점 : 276 ℃ 부근[0029]
공개특허 10-2016-0036564
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열량 ΔH = 대략 59 mcal/㎎[0030]
(8) 상기 유기산 중합체가, 이하의 일반식 (II)[0031]
(C3H5GeO3.5)n (II)[0032]
(식 중, n 은 548 ± 337 의 중량 평균 중합도를 나타낸다)[0033]
로 나타내고, 및 중량 평균 분자량이 9.29 × 10
4
± 5.72 × 10
4
(평균값 ± 표준 오차) 인, 3-옥시게르밀프로[0034]
피온산 중합체인, (1) 에 기재된 의약.
(9) 혈중의 CCL2 농도가 정상인에 비해 상승되어 있는 암 환자를 투여 대상 환자로 하는, 청구항 1 에 기재된[0035]
의약.
(10) 상기 암 환자가, 골수에 있어서의 암 억제 유전자 Fbxw7 의 기능 부전을 수반하는 암 환자인, (9) 에 기재[0036]
된 의약.
(11) 상기 유기산 중합체가, 분자 표적약, 알킬화제, 대사 길항제, 식물 알칼로이드, 항암성 항생 물질, 플라티[0037]
나 제제 및 호르몬제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 종류 이상의 다른 화학 요법제와 조합하여 투여되도
록 사용되는, (1) 에 기재된 의약.
(12) 상기 다른 화학 요법제가 1 종류 이상의 대사 길항제인, (11) 에 기재된 의약.[0038]
(13) 상기 다른 화학 요법제가, 겜시타빈, 테가푸르·우라실, 및 플루오로우라실로 이루어지는 군으로부터 선택[0039]
되는 1 종류 이상의 대사 길항제인, (11) 에 기재된 의약.
발명의 효과
본 발명에 의하면, 암 세포의 전이처 조직으로의 생착 예방 또는 생착 억제가 우수하다는 효과를 나타내는, 인[0040]
체에 대한 안전성이 높은 의약을 제공할 수 있다.
도면의 간단한 설명
도 1 은, 3-옥시게르밀프로피온산 중합체의 분말 X 선 회절 스펙트럼이다.[0041]
도 2 는, 3-옥시게르밀프로피온산 중합체의 적외 흡수 (IR) 스펙트럼이다.
도 3 은, 3-옥시게르밀프로피온산 중합체의 DSC 차트이다.
도 4 는, 3-옥시게르밀프로피온산 중합체의 CCL2 산생 억제 효과를 나타내는 그래프이다. P = 0.011 {다중
비교 (터키 크라머법)}.
도 5 는, 해부시의 폐로의 멜라노머 세포의 생착을 나타내는 사진도이다.
도 6 은, 폐 조직에 있어서의 멜라노머 세포의 점유율을 나타내는 그래프이다. *** 는 P < 0.001 {1 원 배
치 분산 분석/다중 비교 (본페로니법)} 을 나타낸다.
발명을 실시하기 위한 구체적인 내용
본 발명의 의약은, 후술하는 일반식 (I) 로 나타내는 유기산 중합체를 유효 성분으로 하는, 암 세포의 생착 예[0042]
방 또는 생착 억제를 위한 의약에 관한 것이다.
본 발명에서 사용되는 유기산 중합체는 공지된 화합물이고, 이하의 일반식 (I) 로 나타낸다.[0043]
[(O1/2)3Ge-A-COOH]n (I)[0044]
(식 중, n 은 100 ∼ 1000 의 정수를 나타내고, 및 A 는 저급 알킬렌기를 나타낸다)[0045]
여기서, A 의 저급 알킬렌기로는, 탄소수 1 내지 3 의 저급 알킬렌기가 바람직하다. 특히, A 가 에틸렌기인[0046]
3-옥시게르밀프로피온산 중합체가 바람직하다. 또한, 중합도를 나타내는 n 은 200 ∼ 900 의 정수가 바람직
하다. 특히 상기 3-옥시게르밀프로피온산 중합체에 있어서는, 중합도 n 이 200 ∼ 900 인 3-옥시게르밀프로
피온산 중합체가 잘 알려져 있다. 그 입체 구조는, 이하 식
공개특허 10-2016-0036564
- 7 -
[화학식 1][0047]
[0048]
[식 중, R 은 -CH2CH2COOH 를 나타내고, 및 m 은 3-옥시게르밀프로피온산프로필에스테르 중합체의 중량 평균 분[0049]
자량으로부터 환산한 중량 평균 중합도로, 137 ± 84 (평균값 ± 표준 오차 3σ) 의 정수를 나타낸다] 을 나타
내고, 그 최소 구성 단위는 (O1/2)3GeCH2CH2COOH 이고 실험식은 C6H10Ge2O7 로 나타내는, 8 원자 고리 구조체일 것
이라고 추측되고 있다.
3-옥시게르밀프로피온산 중합체에 대해서는, 특허문헌 8 등에 기재되어 있는 방법에 의해 제조할 수 있다.[0050]
또한, 당해 문헌 등에, 3-옥시게르밀프로피온산 중합체는, 하기 표 1 및 2 의 물성값을 나타내는 것으로서 기재
되어 있다. 표 1 은 광산란법에 의한 분자량 측정 결과를 나타내고, 표 2 는 분말 X 선 해석에 의해 구한
격자 정수를 나타낸다.
3-옥시게르밀프로피온산 중합체는, 도 1 ∼ 3 (특허문헌 2 로부터 인용) 으로부터, 다음과 같은 물성값을 나타[0051]
내는 화합물로서 특정할 수 있다. 즉, 큰 회절 피크가 6.5°부근에 있고, 비교적 큰 회절 피크가, 11.6°,
13.8°, 18.4°, 21.2°, 및 22.4°의 각 부근에 있다는 특징적인 분말 X 선 회절 스펙트럼을 나타낸다. 적
외 흡수 (IR) 스펙트럼에 대해서, 큰 흡수 밴드가 800 ㎝
-1
, 900 ㎝
-1
, 및 1700 ㎝
-1
의 각 부근에 있고, 비교적
큰 흡수 밴드가 560 ㎝
-1
, 705 ㎝
-1
, 760 ㎝
-1
, 780 ㎝
-1
, 1250 ㎝
-1
, 1350 ㎝
-1
, 및 1400 ㎝
-1
의 각 부근에 있다는
(단, 1400 ㎝
-1
부근의 흡수 밴드는 더블렛이다) 특징적인 흡수를 나타낸다. DSC 차트에 대해서, 피크 개시
점이 237 ℃ 부근에 있고, 피크 정점이 256 ℃ 부근에 있고, 피크 종료점이 276 ℃ 부근에 있고, 및 열량 ΔH
가 대략 59 mcal/㎎ 이라는 특징적인 차트를 나타낸다.
표 1
[0052]
공개특허 10-2016-0036564
- 8 -
표 2
[0053]
즉, 3-옥시게르밀프로피온산 중합체의 바람직한 양태는, 이하의 일반식 (II)[0054]
(C3H5GeO3.5)n (II)[0055]
(식 중, n 은 548 ± 337 의 중량 평균 중합도를 나타낸다)[0056]
로 나타내고, 및 중량 평균 분자량이 9.29 × 10
4
± 5.72 × 10
4
(평균값 ± 표준 오차) 인, 3-옥시게르밀프로[0057]
피온산 중합체이다.
유비퀴틴화 효소로서 알려져 있는 Fbxw7 은, 암 유전자 단백질을 분해함으로써, 생체 내에서 암을 억제하는 암[0058]
억제 유전자로서 중요한 기능을 담당한다. 본 발명자들은, Fbxw7 의 새로운 기능으로서, 암 세포의 숙주측
조직, 특히 골수 유래의 간엽계 줄기 세포에 작용하여, 암 세포의 숙주측 조직으로의 생착을 제어하고 있는 것
을 알아냈다. 암 세포의 전이처 조직에서의 「생착」이란, 원발 부위로부터 유리된 암 세포가 림프관 또는
혈관의 내피 세포 또는 체강 내의 장막 (漿膜) 세포 등에 접착하고, 침윤하여 새로운 조직에서 증식을 개시할
때까지의 단계를 나타낸다.
Fbxw7 의 녹아웃 마우스는 태생 치사이므로, 각 조직 특이적으로 Fbxw7 을 녹아웃한 모델 마우스를 제조하였다.[0059]
T 세포, B 세포, 미엘로이드 세포 등의 골수 이외를 유래로 하는 Fbxw7 을 녹아웃해도, 외부로부터 도입한
암 세포의 숙주측 조직으로의 생착 항진은 확인되지 않았다. 한편, 골수 특이적으로 Fbxw7 을 녹아웃한 경
우만, 외부로부터 도입한 암 세포의 숙주측 조직으로의 생착 항진을 확인할 수 있었다. 이 결과는, 골수 유
래의 Fbxw7 은, 암 세포의 숙주 조직으로의 생착을 억제하는 것임을 나타내고 있다.
CCL2 는, 암의 전이에 관여하는 것이 알려져 있다 (R. D. Loberg, et. al., Neoplasia 9(7), 556-562 (2007)[0060]
를 참조, 그 문헌의 기재는 여기에 개시로서 원용된다). 골수 특이적으로 Fbxw7 을 녹아웃한 모델 마우스에
서는, 혈중의 CCL2 농도가 상승하고 있었기 때문에, 본 모델 마우스에서는, 혈중의 CCL2 농도가 상승한 것에 기
인하여, 외부로부터 도입한 암 세포의 생착이 용이해질 가능성이 있다. 따라서, 상기 모델 마우스를 사용하
면, 여러 가지 약물에 대해서, 혈중 암 세포의 숙주측 전이처 조직으로의 생착 억제 효과를 평가할 수 있다.
상기 모델 마우스를 사용하여 생착 억제 효과를 나타내는 화합물을 스크리닝한 결과, 3-옥시게르밀프로피온산[0061]
중합체에 멜라노마 세포의 폐로의 생착 억제 효과를 확인할 수 있었다. 또한, 후술하는 실시예에 기재가 있
는 바와 같이, 상기 모델 마우스에 3-옥시게르밀프로피온산 중합체를 투여하면, 혈중 CCL2 농도는 컨트롤군 레
벨까지 감소하고 있었다. 3-옥시게르밀프로피온산 중합체는, 암 세포의 전이에 관계되는 CCL2-CCR2 계의 숙
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주측 혈중 CCL2 농도를 낮춤으로써, 혈중 암 세포가 숙주측 전이처 조직에 생착하는 것을 억제하는 효과가 있을
가능성이 있다.
숙주의 CCL2 분비량을 저하시키는 약제는, 암종을 막론하고, CCL2 분비 항진에 의한 암 세포의 전이에 효과를[0062]
발휘한다. 즉, 혈중의 CCL2 농도가 정상인에 비해 상승되어 있는 암 환자가, 본 발명의 의약의 바람직한 투
여 대상 환자이다. 치료 대상이 되는 암 세포는 특별히 한정되지 않고, 전이성을 나타내는 암 세포 전부가
대상이다. 예를 들어, 위암, 음경암, 간장 (肝臟) 암, 갑상선암, 자궁암, 식도암, 신장암, 신우요관암, 췌
장암, 정소암, 전립선암, 대장암, 담도암, 두경부암, 유방암, 뇌종양, 폐암, 피부암, 부신암, 방광암, 난소암
등을 들 수 있다. 특히 췌장암, 유방암, 피부암, 전립선암에서 높은 효과를 기대할 수 있다. 그와 같이
높은 효과를 기대할 수 있는 암 환자로는, 골수에 있어서의 암 억제 유전자 Fbxw7 의 기능 부전을 수반하는 암
환자를 들 수 있다.
본 발명에서 사용되는 3-옥시게르밀프로피온산 중합체는, 암 세포의 생착을 억제하는 새로운 타입의 약제이기[0063]
때문에, 기존의 외과 요법, 방사선 요법, 및/또는 화학 요법 등과 조합하여 투여하도록 사용되는 것이
가능하다. 이하에, 본 발명의 의약과 조합하여 투여하도록 사용될 가능성이 있는, 화학 요법 등에 사용되는
다른 항암제를 예시한다.
다른 항암제로서 사용 가능한 분자 표적약으로는, 이브리투모맙 튜세탄, 이마티닙, 에버롤리무스, 엘로티닙, 게[0064]
피티닙, 젬투주맙 오조가마이신, 수니티닙, 세툭시맙, 소라페닙, 다사티닙, 타미바로텐, 트라스투주맙, 트레티
노인, 파니투무맙, 베바시주맙, 보르테조밉, 라파티닙, 리툭시맙 등을 들 수 있다.
다른 항암제로서 사용 가능한 알킬화제로는, 이포스파미드, 시클로포스파미드, 다카르바진, 테모졸로미드, 니무[0065]
스틴, 부술판, 프로카르바진, 멜파란, 라니무스틴 등을 들 수 있다.
다른 항암제로서 사용 가능한 대사 길항제로는, 에노시타빈, 카페시타빈, 카르모푸르, 클라드리빈, 겜시타빈,[0066]
시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 테가푸르, 테가푸르·우라실, 테가푸르·기메라실·오테라실칼륨, 독시플루
리딘, 네라라빈, 하이드록시카르바미드, 플루오로우라실, 플루다라빈, 페메트렉세드, 펜토스타틴,
메르캅토퓨린, 메토트렉세이트 등을 들 수 있다. 이들 대사 길항제 중에서도, 겜시타빈, 테가푸르·우라실
또는 플루오로우라실과의 병용인 경우에 암 치료의 효과가 높다.
다른 항암제로서 사용 가능한 식물 알칼로이드로는, 이리노테칸, 에토포시드, 에리불린, 소부족산, 도세탁셀,[0067]
노기테칸, 파크리탁셀, 파크리탁셀 주사제, 비노렐빈, 빈크리스틴, 빈데신, 빈브라스틴 등을 들 수 있다.
다른 항암제로서 사용 가능한 항암성 항생 물질로는, 악티노마이신 D, 아클라루비신, 암루비신, 이다루비신, 에[0068]
피르비신, 지노스타틴 스티말라머, 다우놀비신, 독소루비신, 피라루비신, 브레오마이신, 페프로마이신, 마이토
마이신 C, 미톡산트론, 리포소말 독소루비신 등을 들 수 있다.
다른 항암제로서 사용 가능한 플라티나 제제로는, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 시스플라틴, 네다플라틴 등을[0069]
들 수 있다.
다른 항암제로서 사용 가능한 호르몬제로는, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 에스트라무스틴, 에티닐에스트라디올,[0070]
클로르마디논, 고세렐린, 타목시펜, 덱사메타존, 트레미펜, 비카르타미드, 플루타미드, 프레드니솔론, 포스페스
트롤, 미토탄, 메틸테스토스테론, 메드록시프로게스테론, 메피티오스탄, 류프로렐린, 레트로졸 등을 들 수
있다.
본 발명의 의약과 조합하여 사용되는 외과 요법, 방사선 요법, 화학 요법 등은, 본 발명의 의약의 투여 전 혹은[0071]
후 또는 동시에 실시할 수 있다. 예를 들어, 다른 항암제를 사용하는 경우에는, 본 발명의 의약의 전 혹은
후 또는 동시에 조합하여 투여하도록 사용된다. 본 발명의 의약과 다른 항암제를 동시에 조합하여 투여하도
록 사용하는 경우, 그것들은 각각 별개의 형태로서, 또는 배합제 등의 일체적인 형태로서 사용될 수 있다.
3-옥시게르밀프로피온산 중합체는, 골수 특이적 Fbxw7 녹아웃 마우스를 사용하여 평가한 결과, 그 숙주 세포에[0072]
작용하여 암 세포의 생착을 억제하는 효과가 확인되었다. 3-옥시게르밀프로피온산 중합체는, 암 세포에 의
존하지 않고 또한 기존의 화학 요법제와의 병용이 가능한 신규 생착 억제제이다. 따라서, 이미 전이를 일으
키고 있는 암 환자에게 투여하면, 전이처 조직에서의 암 세포의 생착을 억제하기 때문에, 추가적인 암 세포의
전이를 억제할 수 있다. 또한, 전이를 일으키고 있지 않은 암 환자에게 투여하면, 전이처 조직에서의 암 세
포의 생착을 예방할 수 있기 때문에, 암 세포의 전이를 예방할 수 있다.
본 발명의 의약은, 실제로 인간에게 투여하는 경우에는, 3-옥시게르밀프로피온산 중합체 0.005 질량부 ∼ 5 질[0073]
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량부에 대하여 부형제를 0.005 질량부 ∼ 50 질량부를 함유하도록 조제된 조성물로서 사용되는 것이
바람직하다. 부형제로는, 유당, 자당, 덱스트란류 등의 당류 ; 하이드록시프로필셀룰로오스 등의 셀룰로오
스계 고분자성 물질 ; 알부민 등의 천연성 고분자 물질 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 또한,
당해 화합물은, 통상은 경구 제제로서 사용되지만, 예를 들어, 좌제, 비강 제제, 주사 제제 등으로도 이용할 수
있다. 당해 화합물을 인간에게 투여하는 경우의 투여량은, 제형이나 환자의 연령 등에 의존하지만, 예를 들
어, 1 일당 1 ㎎ ∼ 1500 ㎎ 의 범위 내이고, 체중 60 ㎏ 의 성인에 대한 경구 투여에서는, 1 일당 10 ㎎ ∼
120 ㎎ 인 것이 바람직하다. 또한, 당해 화합물의 제제화는, 특허문헌 8 등에 있어서의 제제예의 기재에 따
라서 실시할 수 있다.
본 발명은, 이하의 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명되지만, 이들은 본 발명을 한정하는 것은 아니고, 또한 본[0074]
발명의 범위를 일탈하지 않는 범위에서 변화시켜도 된다.
실시예[0075]
제조예 : 3-옥시게르밀프로피온산 중합체의 제조[0076]
이산화게르마늄과 50 ％ (w/v) 차아인산 (이산화게르마늄의 1.1 배몰, 이하 동일) 을 농염산 (5.0 배몰) 의 존[0077]
재하, 60 ∼ 80 ℃ 에서 4 시간 반응시켰다. 얻어진 반응물에 농염산 (5.0 배몰) 을 추가 후, 아크릴산
(1.1 배몰) 을 40 ℃ 이하에서 적하하였다. 이 조작에 의해 석출된 결정을 여과 채취하고, 농염산으로세정
함으로써, 3-트리클로로게르밀프로피온산을 얻었다 (수율 98 ％). 얻어진 3-트리클로로게르밀프로피온산을
아세톤 (17 배몰) 에 용해시키고, 여과하였다. 얻어진 여과액에, 교반하, 0 ℃ 에서 물 (70 배몰) 을 적하
하였다. 얻어진 용액을 6 시간 교반한 후, 16 시간 정치 (靜置) 시켰다. 이 조작에 의해 석출된 결정을
여과 채취하고, 아세톤으로 세정함으로써, 3-옥시게르밀프로피온산 중합체를 얻었다 (수율 92 ％).
얻어진 3-옥시게르밀프로피온산 중합체를 프로필에스테르체에 유도하였다. 이 프로필에스테르체에 대해서,[0078]
광산란법에 의해 분자량을 측정하고, 및 분말 X 선 회절법에 의해 격자 정수를 측정하였다. 결과는, 각각,
상기한 표 1 및 표 2 그리고 도 1 에 나타내는 바와 같았다. 또한, 그 프로필에스테르체의 적외 흡수 (IR)
스펙트럼은 도 2 에 나타내는 바와 같고, DSC 차트는 도 3 에 나타내는 바와 같았다. 또, DSC 차트의 측정
조건은, 하기 표 3 과 같았다.
표 3
[0079]
시험예 1 : 골수 특이적 Fbxw7 녹아웃 마우스의 제조[0080]
골수 특이적 Fbxw7 녹아웃군으로서, Fbxw7
F/F
마우스 (Onoyama, I. et al. J. Exp. Med. 204, 2875-2888 (2007)[0081]
을 참조, 그 문헌의 기재는 여기에 개시로서 원용된다) 와 Mx1-Cre 트랜스제닉 마우스 (Kuhn, R., Schwenk, F.,
Aguet, M.