헤테로환 링커를 갖는 카르비놀 화합물(CARBINOL COMPOUND HAVING HETEROCYCLIC LINKER)

(19) 대한민국특허청(KR)
(12) 등록특허공보(B1)
(45) 공고일자 2016년10월31일
(11) 등록번호 10-1671046
(24) 등록일자 2016년10월25일
(51) 국제특허분류(Int. Cl.)
C07D 401/14 (2006.01) A61K 31/444 (2006.01)
A61P 9/00 (2006.01) C07D 403/06 (2006.01)
(21) 출원번호 10-2011-7025163
(22) 출원일자(국제) 2010년04월28일
심사청구일자 2014년12월11일
(85) 번역문제출일자 2011년10월25일
(65) 공개번호 10-2012-0027164
(43) 공개일자 2012년03월21일
(86) 국제출원번호 PCT/JP2010/003039
(87) 국제공개번호 WO 2010/125811
국제공개일자 2010년11월04일
(30) 우선권주장
61/173,690 2009년04월29일 미국(US)
(56) 선행기술조사문헌
WO2008065754 A
WO2004011448 A
KR1020020060213 A
Structure-Activity Relationship of Some New
Anti-ArrhythmicPhenytoin Derivatives, Arch.
Pharm. Pharm. Med. Chem., 357-364(2000.)
(73) 특허권자
코와 가부시키가이샤
일본국 아이치켄 나고야시 나카쿠 니시키 3쵸메
6-29
(72) 발명자
코우라, 미노루
일본 1890022 도쿄도 히가시무라야마시 노구치쵸
2-17-43 코와 가부시키가이샤 도쿄 소오야쿠켕큐
쇼 내
스미다, 히사시
일본 1890022 도쿄도 히가시무라야마시 노구치쵸
2-17-43 코와 가부시키가이샤 도쿄 소오야쿠켕큐
쇼 내
(뒷면에 계속)
(74) 대리인
장수길, 김성완, 이석재
전체 청구항 수 : 총 2 항 심사관 : 박수진
(54) 발명의 명칭 헤테로환 링커를 갖는 카르비놀 화합물
(57) 요 약
본 발명은 아테롬성 동맥경화증 등의 예방 및/또는 치료제로서 유용한 신규 LXRβ 아고니스트를 제공한다. 본
발명의 LXRβ 아고니스트는 다음 화학식 (Ⅰ)로 표시되는 카르비놀 화합물 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물이
다.
[식 중 V, W는 각각 독립적으로 N 또는 C-R
7
을 나타내고, X, Y는 각각 독립적으로 CH2, C=O, SO2 등을 나타내고,
Z는 CH 또는 N을 나타내고, R
1
, R
2
, R
7
은 각각 독립적으로 수소 원자, C1-8알킬기 등을 나타내고, R
3
은 C1-8알킬기
를 나타내고, R
4
는 치환기를 가질 수도 있는 C6-10아릴기 또는 치환기를 가질 수도 있는 5-11원 헤테로환기를 나타
내고, R
5
, R
6
은 수소 원자 등을 나타내고, L은 옥소기로 치환할 수도 있는 C1-8알킬쇄 등을 나타내고, n은 0 내지
2 중 어느 정수를 나타낸다.]
등록특허 10-1671046
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(72) 발명자
마츠다, 다카유키
일본 1890022 도쿄도 히가시무라야마시 노구치쵸
2-17-43 코와 가부시키가이샤 도쿄 소오야쿠켕큐쇼
내
와타나베, 유이치로
일본 1890022 도쿄도 히가시무라야마시 노구치쵸
2-17-43 코와 가부시키가이샤 도쿄 소오야쿠켕큐쇼
내
에노모토, 다카시
일본 1890022 도쿄도 히가시무라야마시 노구치쵸
2-17-43 코와 가부시키가이샤 도쿄 소오야쿠켕큐쇼
내
시부야, 기미유키
일본 1890022 도쿄도 히가시무라야마시 노구치쵸
2-17-43 코와 가부시키가이샤 도쿄 소오야쿠켕큐쇼
내
구로부치, 사야카
사망
등록특허 10-1671046
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명 세 서
청구범위
청구항 1
다음 화학식 (Ⅰ)로 표시되는 카르비놀 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물.
[식 중 V, W는
i) V가 N을 나타내고, W가 C-R
7
을 나타내거나,
ii) V가 C-R
7
을 나타내고, W가 N을 나타내거나, 또는
iii) V, W가 각각 독립적으로 C-R
7
을 나타내고,
X, Y는 각각 독립적으로 CH2 또는 CHCH3를 나타내고,
Z는 N을 나타내고,
R
1
, R
2
는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-4알킬기 또는 C2-4알케닐기를 나타내고,
R
3
은 C1-4알킬기를 나타내고,
R
4
는
i) 치환기로서 C1-8알콕시기, C3-8시클로알콕시기 또는 C3-8시클로알킬티오기를 가질 수도 있는 페닐기를 나타내거
나, 또는
ii) 치환기로서 C1-8알킬기, C1-8알콕시기 또는 C3-8시클로알콕시기를 가질 수도 있는, 피리딜기, 1,3-벤조디옥소
닐기, 1,4-디히드로벤조디옥시닐기, 2,3-디히드로벤조푸라닐기, 벤조푸라닐기, 푸로피리디닐기, 2,3-디히드로푸
로피리디닐기 및 2,3-디히드로-1,4-디옥시노피리디닐기의 군으로부터 선택된 기를 나타내고,
R
5
는 수소 원자를 나타내고,
R
6
은 수소 원자, 메톡시 메틸기, 에톡시 에틸기, 벤질기 또는 p-메톡시 벤질기를 나타내고,
R
7
은 C1-4알킬기 또는 C2-4알케닐기를 나타내고,
L은 1,2-에틸렌쇄, 1-옥소-1,2-에틸렌쇄, 1,2-프로필렌쇄, 또는 술포닐기로 치환될 수도 있는 메틸렌쇄 또는 에
틸렌쇄를 나타내고,
n은 1 또는 2 중 어느 정수를 나타낸다.]
청구항 2
제1항의 카르비놀 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는, 아테롬성 동맥경화증, 당
뇨병에 기인하는 동맥경화증, 지질이상증, 고콜레스테롤혈증, 지질 관련 질환, 염증성 사이토카인에 의해 야기
등록특허 10-1671046
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되는 질환인 염증성 질환, 피부 질환, 당뇨병 또는 알츠하이머병의 예방 또는 치료제인 의약.
청구항 3
삭제
청구항 4
삭제
청구항 5
삭제
청구항 6
삭제
청구항 7
삭제
발명의 설명
기 술 분 야
본 발명은 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병에 기인하는 동맥경화증 등의 동맥경화증, 지질이상증, 고콜레스테롤혈[0001]
증, 지질 관련 질환, 염증성 사이토카인에 의해 야기되는 질환인 염증성 질환, 알레르기성 피부 질환 등의 피부
질환, 당뇨병 또는 알츠하이머병의 예방 및/또는 치료제로서 유용한 신규 LXRβ 아고니스트인 헤테로환 링커를
갖는 카르비놀 화합물에 관한 것이다.
배 경 기 술
간장 X 수용체(LXR)는 리간드 및 기능이 모두 불명확한 오펀 수용체로서 클로닝되고, 그 후의 연구로부터 22-R-[0002]
히드록시콜레스테롤을 비롯한 옥시스테롤류의 일부가 리간드로서 작용하는 것이 보고된 핵내 수용체이다(비특허
문헌 1 내지 3). LXR은 다른 핵내 수용체인 레티노이드 X 수용체(RXR)와 헤테로 이량체를 형성하고, 표적 유전
자의 전사를 리간드 의존적으로 조절한다.
LXR의 서브타입으로서 포유류에서는 2종의 LXR 유전자(α 및 β)의 존재가 알려져 있다. LXRα 및 LXRβ는 DNA[0003]
상의 비슷한 서열을 인식하고, 부근의 표적 유전자의 전사를 활성화하지만, 그 발현 분포는 양 유전자 사이에서
크게 달라서, LXRα는 간장, 소장, 지방 조직 등의 콜레스테롤 대사에 관계되는 조직에 특이적으로 발현하고 있
는 것에 대하여, LXRβ는 조사된 거의 모든 조직에서 보편적으로 발현하고 있다(비특허 문헌 4, 5).
LXR의 표적 유전자로서 동정된 유전자군 중의 대부분은 ABC 트랜스포터 (ABCA1, ABCG1, ABCG5, ABCG8)를 비롯한[0004]
콜레스테롤 역수송(RCT)에 관계하는 유전자(ApoE, CETP 및 LPL)이다. 따라서, LXR의 활성화는 이들 유전자 발
현을 상승시키고, 콜레스테롤 역수송 경로를 활성화하여, 그에 따라 말초로부터의 콜레스테롤 유출을 증가시키
고, HDL 콜레스테롤을 증가시킴과 함께 동맥경화 병변 부위의 콜레스테롤 함량을 감소시키는 것으로 기대되고
있다(비특허 문헌 6).
또한, LXR은 NF-κB의 억제를 통하여 NO 합성 효소, 시클로옥시게나제-2(COX-2), 인터루킨-6(IL-6)과 같은 염증[0005]
성 미디에이터의 발현 조절에 있어서 중요한 역할을 하고 있는 것이 보고되어 있다(비특허 문헌 7). 동맥경화
병변에 있어서 염증이 매우 중요한 것은 잘 알려져 있고, 병변 부위에 있어서의 마크로파지 염증성 미디에이터
의 발현에 의한 동맥경화의 악화는 LXR 리간드 또는 LXR 아고니스트에 의해 억제되는 것이 기대된다(비특허 문
헌 6, 8).
또한, LXRα 및 β 결손 마우스에게 고콜레스테롤식을 제공하면, 정상 마우스에게 고콜레스테롤식을 제공한 경[0006]
우와 비교하여 지방간, 혈중 LDL 콜레스테롤 농도 상승, HDL 콜레스테롤 농도 저하 등의 증상을 나타내는 것이
보고되어 있다(비특허 문헌 9, 10). 즉, LXR이 콜레스테롤 대사에 있어서 중요한 역할을 하고 있는 것이 강하
게 시사되어 있다. 또한, 간장 및 소장 등에서는 정상적인 LXRα 및 β의 기능을 갖고, 마크로파지에서는 LXR
등록특허 10-1671046
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α 및 β가 결손하고 있는 동맥경화 모델 마우스의 증상을 해석함으로써, 마크로파지에 있어서의 LXRα 및 β의
활성이 동맥경화의 이환율에 강한 영향을 미치는 것이 밝혀져 있다(비특허 문헌 11). 따라서, 특히 마크로파지
에 있어서 LXR 활성화에 의해 콜레스테롤 역수송을 활성화하는 것이 동맥경화의 치료에 중요하다고 되어 있다.
선행 기술에 개시된 LXR 조절제 또는 LXR 아고니스트의 용도로서, 고콜레스테롤혈증이나 아테롬성 동맥경화증[0007]
등의 질환에 대한 적용이 보고되어 있다(특허 문헌 1, 2). 또한, LXR 리간드를 투여한 고지방식 부하 LDL 수용
체 결손 마우스에 있어서 HDL 콜레스테롤 상승, VLDL 및 LDL 콜레스테롤 저하 및 동맥경화 병변 부위 면적의 감
소가 보고되어 있다(비특허 문헌 12).
또한, LXR 리간드 또는 LXR 아고니스트는 간장, 지방 조직에 있어서 당 대사를 제어하여 당뇨병을 개선하는 것[0008]
이 기대된다(비특허 문헌 6, 8). 최근에, LXR 아고니스트를 당뇨병 모델 동물에게 투여함으로써 인슐린 감수성
이나 혈당치가 개선되는 것이 보고되어 있다(비특허 문헌 13, 14). 또한 알츠하이머병, 염증성 질환, 피부 질
환 치료약으로서의 가능성도 지적되어 있다(비특허 문헌 15).
그러나, LXR 아고니스트는 콜레스테롤에스테르 전송 단백(CETP)을 갖는 동물종에 있어서는 LDL 콜레스테롤의 증[0009]
가를 초래하는 것이 보고되어 있다(비특허 문헌 16). 또한, 동물 실험에서는 LXR 아고니스트 투여에 의해 간장
의 LXR을 활성화하면, 지방산 합성에 중요한 효소, 예를 들면 지방산 신타아제(FAS) 또는 스테아릴-CoA 불포화
화 효소(SCD-1)의 전사 활성화를 통하여 지방산 및 트리글리세라이드의 합성 항진이 일어나는 것이 관찰된다(비
특허 문헌 17). 또한, 선행 기술에 개시된 LXR 조절제, LXR 리간드, LXR 아고니스트 등에 관해서는 LXRα/β의
선택성에 대해서는 전혀 개시되어 있지 않다.
따라서, ABC 트랜스포터에 의한 콜레스테롤 역수송의 활성화 및 마크로파지 유래 콜레스테롤 유출의 증가에 대[0010]
한 아고니스트 활성을 유지하면서, 지방산 및 트리글리세라이드 합성의 항진을 통하여 작동하는 지질이상증 증
악 작용을 갖지 않는 이상적인 합성 LXR 결합성 화합물이 요구되고 있다. 문제를 해결하는 방법의 하나로서,
LXRβ를 선택적으로 활성화하는 화합물은 선행 기술에 개시되어 있는 LXR 조절제와 비교하여 간장에서 고발현하
고 있는 LXRα의 활성화가 억제되는 것을 기대할 수 있고, 부작용으로서 우려되는 지방산 및 트리글리세라이드
의 합성 항진이 억제된다고 하는 이상적인 프로파일을 갖는 것으로 생각된다(비특허 문헌 6, 8, 15, 18, 19).
그러나, LXRα와 β의 리간드 결합 부위의 상동성이 높기 때문에, LXRα와 β에 대한 작용에 차가 있는 화합물
의 창제는 용이하지 않다고 생각되고 있다.
실제, 벤조푸란-5-아세트산 유도체(특허 문헌 3), 2-아미노퀴나졸린-4-온 유도체(특허 문헌 4), 테트라히드로퀴[0011]
놀린 유도체(특허 문헌 5), 테트라히드로카르바졸 유도체(특허 문헌 6), 이소퀴놀리논 유도체(특허 문헌 7) 및
나프탈렌 유도체(특허 문헌 8), 방향족 아미노알코올 유도체인 GW3965(특허 문헌 9 기재의 실시예 16), 벤젠술
폰아미드 유도체인 T0901317(특허 문헌 10 기재의 실시예 12) 등 LXR 아고니스트 작용을 갖는 화합물이 보고되
어 있지만, LXRβ에 선택성이 높은 아고니스트는 지금까지 보고되어 있지 않고, LXRβ에 고선택적인 화합물이
요구되고 있다.
한편, 퀴놀린 골격을 갖는 LXR 아고니스트가 보고되어 있다(특허 문헌 11, 비특허 문헌 20-22). 예를 들면 퀴[0012]
놀린 유도체인 WAY-254011(비특허 문헌 22의 화합물 4)은 LXRβ에 선택적인 결합능(binding affinity)을 갖는
것이 보고되어 있고(α/β비는 5배), 또한 비특허 문헌 22에는 결합능의 α/β비가 최대 50배인 화합물의 보고
도 있다. 그러나, 아고니스트 작용에 대하여 Gal4 전사 촉진 활성을 측정하더라도 α/β비로 최대 2.7배 정도
의 선택성이 확인되어 있음에 불과하여, LXRβ에 선택적으로 결합하고 있음에도 불구하고 LXR의 표적 유전자를
발현하는 작용이 약함을 알 수 있다. 따라서, LXRβ 선택적으로 표적 유전자를 발현하는 작용을 갖는 화합물이
여전히 강하게 요구되고 있다.
선행기술문헌
특허문헌
(특허문헌 0001) 일본 특허 공표 2002-539155호 공보 [0013]
(특허문헌 0002) 일본 특허 공표 2004-509161호 공보
(특허문헌 0003) 국제 공개 WO2003/82192 공보
(특허문헌 0004) 국제 공개 WO2004/24161 공보
등록특허 10-1671046
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(특허문헌 0005) 국제 공개 WO2004/72046 공보
(특허문헌 0006) 미국 특허 공개 2005/215577호 공보
(특허문헌 0007) 국제 공개 WO2004/58717 공보
(특허문헌 0008) 국제 공개 WO2005/23188 공보
(특허문헌 0009) 국제 공개 WO2002/24632 공보
(특허문헌 0010) 국제 공개 WO2000/54759 공보
(특허문헌 0011) 국제 공개 WO2005/58834 공보
비특허문헌
(비특허문헌 0001) Janowski 등, Nature, 383, pp.728-731, 1996 [0014]
(비특허문헌 0002) Lehmann 등, J. Biol. Chem., 272, pp.3137-3140, 1997
(비특허문헌 0003) Fu 등, J. Biol. Chem., 276, pp.38378-38387, 2001
(비특허문헌 0004) Auboeuf 등, Diabetes, 46, pp.1319-1327, 1997
(비특허문헌 0005) Lu 등, J. Biol. Chem., 276, pp.37735-37738, 2001
(비특허문헌 0006) Zelcer 등, J. Clin. Invest., 116, pp.607-614, 2006
(비특허문헌 0007) Mangelsdorf 등, Nat. Med., 9, pp.213-219, 2003
(비특허문헌 0008) Geyeregger 등, Cell. Mol. Life Sci. 63, pp.524-539, 2006
(비특허문헌 0009) Peet 등, Cell, 93, pp.693-704, 1998
(비특허문헌 0010) Alberti 등, J. Clin. Invest., 107, pp.565-573, 2001
(비특허문헌 0011) Tangirala 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99, pp.11896-11901, 2002
(비특허문헌 0012) Terasaka 등, FEBS Lett., 536, pp.6-11, 2003
(비특허문헌 0013) Cao 등, J. Biol. Chem., 278, pp.1131-1136, 2003
(비특허문헌 0014) Laffitte 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100, pp.5419-5424, 2003
(비특허문헌 0015) Lala 등, Curr. Opin. Investig. Drugs, 6, pp.934-943, 2005
(비특허문헌 0016) Pieter 등, J. Lipid Res., 46, pp.2182-2191, 2005
(비특허문헌 0017) Schultz 등, Genes Dev., 14, pp.2831-2838, 2000
(비특허문헌 0018) Lund 등, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 23, pp.1169-1177, 2003
(비특허문헌 0019) Bradley 등, Drug Discov. Today Ther. Strateg. 2, pp.97-103, 2005
(비특허문헌 0020) Hu 등, J. Med. Chem., 49, pp.6151-6154, 2006
(비특허문헌 0021) Hu 등, Bioorg. Med. Chem., 15, pp.3321-3333, 2007
(비특허문헌 0022) Hu 등, Bioorg. Med. Chem. Lett., 18, pp.54-59, 2008
발명의 내용
해결하려는 과제
따라서, 본 발명은 LXRβ에 선택성이 높은 아고니스트 활성을 나타내는 신규 화합물의 창제를 목적으로 한다.[0015]
등록특허 10-1671046
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과제의 해결 수단
본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해서 예의 연구를 계속한 결과, 카르비놀 골격과 이미다졸리딘-2,4-디온[0016]
골격이 헤테로환 링커를 통하여 결합한 구조를 갖는 화합물, 즉 후기하는 화학식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물이 LXR
β에 선택성이 높은 아고니스트 활성을 갖는 것을 발견하여 본 발명에 이르렀다.
즉, 본 발명은 [0017]
[1] 다음 화학식 (Ⅰ)로 표시되는 카르비놀 화합물 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물,[0018]
[0019]
[식 중 V, W는 각각 독립적으로 N 또는 C-R
7
을 나타내고, [0020]
X, Y는 각각 독립적으로 CH2, CH(C1-8알킬), C(C1-8알킬)2, C=O 또는 SO2를 나타내고, [0021]
Z는 CH 또는 N을 나타내고, [0022]
R
1
, R
2
, R
7
은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가질 수도 있는 C1-8알킬기 또는 C2-8알케닐기를[0023]
나타내고,
R
3
은 C1-8알킬기를 나타내고, [0024]
R
4
는 치환기를 가질 수도 있는 C6-10아릴기 또는 치환기를 가질 수도 있는 5-11원 헤테로환기를 나타내고, [0025]
R
5
는 수소 원자 또는 C1-8알킬기를 나타내고, [0026]
R
6
은 수소 원자, C1-8알콕시C1-8알킬기 또는 치환기를 가질 수도 있는 C6-10아릴 C1-8알킬기를 나타내고, [0027]
L은 옥소기 또는 술포닐기로 치환할 수도 있는 C1-8 알킬쇄를 나타내고, [0028]
n은 0 내지 2 중 어느 정수를 나타낸다.][0029]
[2] 상기 [1]에 기재된 카르비놀 화합물 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는 의약, [0030]
[3] 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병에 기인하는 동맥경화증, 지질이상증, 고콜레스테롤혈증, 지질 관련 질환, 염[0031]
증성 사이토카인에 의해 야기되는 질환인 염증성 질환, 피부 질환, 당뇨병 또는 알츠하이머병의 예방 및/또는
치료제인 상기 [2]에 기재된 의약,
[4] 상기 [1]에 기재된 카르비놀 화합물 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는 LXR 조절제,[0032]
[5] 상기 [1]에 기재된 카르비놀 화합물 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하[0033]
는 의약 조성물,
[6] 치료를 필요로 하고 있는 환자에게 상기 [1]에 기재된 카르비놀 화합물 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물[0034]
의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는, 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병에 기인하는 동맥경화증, 지질이상증,
고콜레스테롤혈증, 지질 관련 질환, 염증성 사이토카인에 의해 야기되는 질환인 염증성 질환, 피부 질환, 당뇨
병 또는 알츠하이머병의 예방 및/또는 치료 방법,
[7] 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병에 기인하는 동맥경화증, 지질이상증, 고콜레스테롤혈증, 지질 관련 질환, 염[0035]
증성 사이토카인에 의해 야기되는 질환인 염증성 질환, 피부 질환, 당뇨병 또는 알츠하이머병의 예방 및/또는
등록특허 10-1671046
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치료를 위한 제제를 제조하기 위한, 상기 [1]에 기재된 카르비놀 화합물 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물의
사용에 관한 것이다.
발명을 실시하기 위한 구체적인 내용
본 발명에서의 용어의 정의는 이하와 같다.[0036]
본 발명에 있어서 「할로겐」 원자로서는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 들 수 있다.[0037]
본 발명에 있어서 「C1-8알킬기」란 직쇄 또는 분지쇄의 탄소수 1 내지 8의 알킬기를 의미한다. 예를 들면 메틸[0038]
기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸
기, 2-메틸부틸기, 2,2-디메틸프로필기, n-헥실기, 이소헥실기, n-헵틸기, n-옥틸기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「C2-8알케닐기」란 알킬쇄 상의 어느 1개소 이상에 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 탄소수 2 내[0039]
지 8의 직쇄 또는 분지쇄의 알케닐기를 의미한다. 예를 들면 에테닐기, 프로프-1-엔-1-일기, 프로프-2-엔-1-일
기, 프로프-1-엔-2-일기, 부트-1-엔-1-일기, 부트-2-엔-1-일기, 부트-3-엔-1-일기, 부트-1-엔-2-일기, 부트-3-
엔-2-일기, 펜트-1-엔-1-일기, 펜트-4-엔-1-일기, 펜트-1-엔-2-일기, 펜트-4-엔-2-일기, 3-메틸-부트-1-엔-
1-일기, 헥스-1-엔-1-일기, 헥스-5-엔-1-일기, 헵트-1-엔-1-일기, 헵트-6-엔-1-일기, 옥트-1-엔-1-일기, 옥트-
7-엔-1-일기 등을 들 수 있다.
본 발명의 「C1-8알콕시기」로서는 구체적으로는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 1-메틸에톡시기, n-부톡시[0040]
기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, n-펜톡시기, 이소펜톡시기, 네오펜톡시기, 1-메틸부톡시기,
1-에틸프로폭시기, n-헥실옥시기, 이소헥실옥시기, 3-메틸펜톡시기, 2-메틸펜톡시기, 1-메틸펜톡시기, 3,3-디메
틸부톡시기, 2,2-디메틸부톡시기, 1,1-디메틸부톡시기, 1,2-디메틸부톡시기, 1,3-디메틸부톡시기, 2,3-디메틸부
톡시기, 1-에틸부톡시기, 2-에틸부톡시기 등을 들 수 있다. 또한, 「C1-8알콕시C1-8알킬기」란 「C1-8알콕시기」
가 상기 C1-8알킬기에 결합한 기를 나타내고, 예를 들면 메톡시메틸기, 메톡시에틸기, 에톡시메틸기, 에톡시에틸
기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「C3-8시클로알콕시기」로서는 예를 들면 시클로프로폭시기, 시클로부톡시기, 시클로펜톡시기,[0041]
시클로헥실옥시기, 시클로헵틸옥시기, 시클로옥틸옥시기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「C1-8아실기」로서는 예를 들면 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기,[0042]
발레릴기, 이소발레릴기, 피발로일기 등의 알킬카르보닐기, 아크릴로일기 등의 알케닐카르보닐기, 벤조일기 등
의 아릴카르보닐기 등을 들 수 있다. 또한, 「C1-8아실옥시기」로서는 예를 들면 포르밀옥시기, 아세틸옥시기,
프로피오닐옥시기, 부티릴옥시기, 이소부티릴옥시기, 발레릴옥시기, 이소발레릴옥시기, 피발로일옥시기 등의 알
킬카르보닐옥시기, 아크릴로일옥시기 등의 알케닐카르보닐옥시기, 벤조일옥시기 등의 아릴카르보닐옥시기 등을
들 수 있다.
본 발명에 있어서 「C6-10아릴기」란 단환 또는 다환의 탄소수 6 내지 10의 아릴기를 의미한다. 여기서, 다환 아[0043]
릴기의 경우는 완전 불포화에 더하여 부분 포화의 기도 포함한다. 예를 들면 페닐기, 나프틸기, 아줄레닐기,
인데닐기, 인다닐기, 테트라리닐기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「C6-10아릴C1-8알킬기」란 상기 C6-10아릴기와 상기 C1-8알킬기가 결합한 기를 의미한다. 예를[0044]
들면 벤질기, 페네틸기, 3-페닐-n-프로필기, 4-페닐-n-부틸기, 5-페닐-n-펜틸기, 8-페닐-n-옥틸기, 나프틸메틸
기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「5-11원 헤테로환기」란 환을 구성하는 원자로서 탄소 원자 이외에 질소 원자, 산소 원자 및[0045]
황 원자로부터 선택되는 1 내지 4개의 복소 원자를 포함하는 5 내지 7원의 방향족 복소환, 포화 복소환, 불포화
복소환 또는 이들 복소환과 벤젠환이 축합한 축합 복소환을 의미한다. 예를 들면 2-푸릴기, 3-푸릴기, 2-티에
닐기, 3-티에닐기, 피롤-1-일기, 피롤-2-일기, 피롤-3-일기, 피리딘-2-일기, 피리딘-3-일기, 피리딘-4-일기, 피
라진-2-일기, 피라진-3-일기, 피리미딘-2-일기, 피리미딘-4-일기, 피리미딘-5-일기, 피리미딘-6-일기, 피리다진
-3-일기, 피리다진-4-일기, 1,3-벤조디옥솔-4-일기, 1,3-벤조디옥솔-5-일기, 1,4-벤조디옥신-5-일기, 1,4-벤조
디옥신-6-일기, 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6-일기, 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일기, 2,3-디
히드로벤조푸란-4-일기, 2,3-디히드로벤조푸란-5-일기, 2,3-디히드로벤조푸란-6-일기, 2,3-디히드로벤조푸란-7-
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일기, 벤조푸란-2-일기, 벤조푸란-3-일기, 벤조푸란-4-일기, 벤조푸란-5-일기, 벤조푸란-6-일기, 벤조푸란-7-일
기, 벤조티오펜-2-일기, 벤조티오펜-3-일기, 벤조티오펜-4-일기, 벤조티오펜-5-일기, 벤조티오펜-6-일기, 벤조
티오펜-7-일기, 퀴녹살린-2-일기, 퀴녹살린-5-일기, 퀴녹살린-6-일기, 인돌-1-일기, 인돌-2-일기, 인돌-3-일기,
인돌-4-일기, 인돌-5-일기, 인돌-6-일기, 인돌-7-일기, 이소인돌-1-일기, 이소인돌-2-일기, 이소인돌-4-일기,
이소인돌-5-일기, 이소인돌-6-일기, 이소인돌-7-일기, 이소벤조푸란-1-일기, 이소벤조푸란-4-일기, 이소벤조푸
란-5-일기, 이소벤조푸란-6-일기, 이소벤조푸란-7-일기, 크로멘-2-일기, 크로멘-3-일기, 크로멘-4-일기, 크로멘
-5-일기, 크로멘-6-일기, 크로멘-7-일기, 크로멘-8-일기, 이미다졸-1-일기, 이미다졸-2-일기, 이미다졸-4-일기,
이미다졸-5-일기, 피라졸-1-일기, 피라졸-3-일기, 피라졸-4-일기, 피라졸-5-일기, 티아졸-2-일기, 티아졸-4-일
기, 티아졸-5-일기, 옥사졸-2-일기, 옥사졸-4-일기, 옥사졸-5-일기, 이소옥사졸-3-일기, 이소옥사졸-4-일기, 이
소옥사졸-5-일기, 피롤리딘-2-일기, 피롤리딘-3-일기, 벤조이미다졸-1-일기, 벤조이미다졸-2-일기, 벤조이미다
졸-4-일기, 벤조이미다졸-5-일기, 벤조티아졸-2-일기, 벤조티아졸-4-일기, 벤조티아졸-5-일기, 벤조옥사졸-2-일
기, 벤조옥사졸-4-일기, 벤조옥사졸-5-일기, 퀴놀린-2-일기, 퀴놀린-3-일기, 퀴놀린-4-일기, 퀴놀린-5-일기, 퀴
놀린-6-일기, 퀴놀린-7-일기, 퀴놀린-8-일기, 이소퀴놀린-1-일기, 이소퀴놀린-3-일기, 이소퀴놀린-4-일기, 이소
퀴놀린-5-일기, 이소퀴놀린-6-일기, 이소퀴놀린-7-일기, 이소퀴놀린-8-일기, 1,3,4-티아디아졸-2-일기, 모르폴
리노기, 1,2,3-트리아졸-1-일기, 1,2,3-트리아졸-4-일기, 1,2,3-트리아졸-5-일기, 1,2,4-트리아졸-1-일기,
1,2,4-트리아졸-3-일기, 1,2,4-트리아졸-5-일기, 테트라졸-1-일기, 테트라졸-2-일기, 인돌린-4-일기, 인돌린-5-
일기, 인돌린-6-일기, 인돌린-7-일기, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일기,
1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일기, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일기, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-일기,
1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일기, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일기, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴
놀린-7-일기, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「C1-8알킬쇄」란 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지를 갖는 2가의 탄화수소쇄를 의미하고, 예[0046]
를 들면 메틸렌쇄, 에틸렌쇄, 트리메틸렌쇄, 메틸에틸렌쇄, 테트라메틸렌쇄, 1,2-디메틸에틸렌쇄,
펜타메틸렌쇄, 1-메틸테트라메틸렌쇄, 2-메틸테트라메틸렌쇄, 헥사메틸렌쇄, 헵타메틸렌쇄, 옥타메틸렌쇄 등을
들 수 있다.
본 발명에 있어서 「치환기를 가질 수도 있는 C1-8알킬기」, 「치환기를 가질 수도 있는 C6-10아릴기」, 「치환기[0047]
를 가질 수도 있는 5-11원 헤테로환기」, 「치환기를 가질 수도 있는 C6-10아릴C1-8알킬기」에 있어서의 「치환기
」로서 이하의 기를 들 수 있다.
할로겐 원자, C1-8알킬기, 할로C1-8알킬기, C2-8알케닐기, C2-8알키닐기, C3-8시클로알킬기, 시아노기, 니트로기, 히[0048]
드록시기, 아미노기, 모노C1-8알킬아미노기, 디C1-8알킬아미노기, C1-8알콕시기, 할로C1-8알콕시기, C1-8아실기, 카
르복실기, C1-8아실옥시기, C1-8알콕시카르보닐기, 카르바모일기, C6-10아릴기, 5-11원 헤테로아릴기, C6-10아릴C1-
8알콕시기, C1-8알킬티오기, C1-8알킬술피닐기, C1-8알킬술포닐기, C6-10아릴티오기, C6-10아릴술피닐기, C6-10아릴술포
닐기, C3-8시클로알킬티오기, C3-8시클로알콕시기 등.
상기 치환기 중 「할로겐 원자」, 「C1-8알킬기」, 「C2-8알케닐기」, 「C1-8알콕시기」, 「C1-8아실기」 및 「C6-[0049]
10아릴기」는 상기와 마찬가지의 정의이다.
상기 치환기 중 「할로C1-8알킬기」란 C1-8알킬기에 할로겐 원자가 바람직하게는 1 내지 9개 결합한 기를 의미하[0050]
고, 예를 들면 트리플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 2-클로로에틸기, 2-브로모에틸기, 3-플루오로프로필기,
3-클로로프로필기, 4-플루오로부틸기, 4-클로로부틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기,
3,3,3-트리플루오로프로필기, 펜타플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸에틸기 등을 들 수
있다.
상기 치환기 중 「할로C1-8알콕시기」란 상기 할로C1-8알킬기가 산소 원자에 결합한 기를 의미하고, 예를 들면 트[0051]
리플루오로메톡시기, 2-플루오로에톡시기, 2-클로로에톡시기, 2-브로모에톡시기, 3-플루오로프로폭시기, 3-클로
로프로폭시기, 4-플루오로부톡시기, 4-클로로부톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 3,3,3-트리플루오로프로폭
시기, 펜타플루오로에톡시기, 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에톡시기 등을 들 수 있다.
상기 치환기 중 「C2-8알키닐기」란 알킬쇄 상의 어느 1개소 이상에 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 탄소수 2 내지[0052]
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8의 직쇄 또는 분지쇄의 알키닐기를 의미하고, 예를 들면 에티닐기, 프로프-1-인-1-일기, 프로프-2-인-1-일기,
부트-1-인-1-일기, 부트-3-인-1-일기, 1-메틸프로프-2-인-1-일기, 펜트-1-인-1-일기, 펜트-4-인-1-일기, 헥스-
1-인-1-일기, 헥스-5-인-1-일기 등을 들 수 있다.
상기 치환기 중 「C3-8시클로알킬기」로서는 예를 들면 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥[0053]
실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등을 들 수 있다.
상기 치환기 중 「모노C1-8알킬아미노기」로서는 예를 들면 메틸아미노기, 에틸아미노기, n-프로필아미노기, 이[0054]
소프로필아미노기, n-부틸아미노기, sec-부틸아미노기, tert-부틸아미노기, n-펜틸아미노기, 이소펜틸아미노기,
네오펜틸아미노기, 1-메틸부틸아미노기, 1-에틸프로필아미노기, n-헥실아미노기, 이소헥실아미노기, 3-메틸펜틸
아미노기, 2-메틸펜틸아미노기, 1-메틸펜틸아미노기, 3,3-디메틸부틸아미노기, 2,2-디메틸부틸아미노기, 1,1-디
메틸부틸아미노기, 1,2-디메틸부틸아미노기, 1,3-디메틸부틸아미노기, 2,3-디메틸부틸아미노기, 1-에틸부틸아미
노기, 2-에틸부틸아미노기 등을 들 수 있다.
상기 치환기 중 「디C1-8알킬아미노기」로서는 예를 들면 디메틸아미노기, 메틸에틸아미노기, 디에틸아미노기,[0055]
메틸-n-프로필아미노기, 에틸-n-프로필아미노기, 디-n-프로필아미노기, 메틸이소프로필아미노기, 에틸이소프로
필아미노기, 디이소프로필아미노기, 메틸-n-부틸아미노기, 에틸-n-부틸아미노기, n-프로필-n-부틸아미노기, 디-
n-부틸아미노기, 디-sec-부틸아미노기, 디-tert-부틸아미노기, 디펜틸아미노기, 디헥실아미노기 등이다.
상기 치환기 중 「C1-8아실옥시기」로서는 예를 들면 아세톡시기, 프로피오닐옥시기, 부티릴옥시기, 이소부티릴[0056]
옥시기, 발레릴옥시기, 이소발레릴옥시기, 피발로일옥시기 등을 들 수 있다.
상기 치환기 중 「C1-8알콕시카르보닐기」로서는 예를 들면 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카[0057]
르보닐기, 1-메틸에톡시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, sec-부톡시카르보닐기, tert-
부톡시카르보닐기, n-펜톡시카르보닐기, 이소펜톡시카르보닐기, 네오펜톡시카르보닐기,
1-메틸부톡시카르보닐기, 1-에틸프로폭시카르보닐기, n-헥실옥시카르보닐기, 이소헥실옥시카르보닐기, 3-메틸펜
톡시카르보닐기, 2-메틸펜톡시카르보닐기, 1-메틸펜톡시카르보닐기, 3,3-디메틸부톡시카르보닐기, 2,2-디메틸부
톡시카르보닐기, 1,1-디메틸부톡시카르보닐기, 1,2-디메틸부톡시카르보닐기, 1,3-디메틸부톡시카르보닐기, 2,3-
디메틸부톡시카르보닐기, 1-에틸부톡시카르보닐기, 2-에틸부톡시카르보닐기 등을 들 수 있다.
상기 치환기 중 「5-11원 헤테로아릴기」란 환을 구성하는 원자로서 탄소 원자 이외에 질소 원자, 산소 원자 및[0058]
황 원자로부터 선택되는 1 내지 4개의 복소 원자를 포함하는 5 내지 7원의 방향족 복소환, 포화 복소환, 불포화
복소환 또는 이들 복소환과 벤젠환이 축합한 축합 복소환을 의미한다. 예를 들면 2-푸릴기, 3-푸릴기, 2-티에
닐기, 3-티에닐기, 피롤-1-일기, 피롤-2-일기, 피롤-3-일기, 피리딘-2-일기, 피리딘-3-일기, 피리딘-4-일기, 피
라진-2-일기, 피라진-3-일기, 피리미딘-2-일기, 피리미딘-4-일기, 피리미딘-5-일기, 피리미딘-6-일기, 피리다진
-3-일기, 피리다진-4-일기, 1,3-벤조디옥솔-4-일기, 1,3-벤조디옥솔-5-일기, 1,4-벤조디옥산-5-일기, 1,4-벤조
디옥산-6-일기, 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6-일기, 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일기, 1,4-디
히드로벤조디옥신-5-일기, 1,4-디히드로벤조디옥신-6-일기, 2,3-디히드로벤조푸란-4-일기, 2,3-디히드로벤조푸
란-5-일기, 2,3-디히드로벤조푸란-6-일기, 2,3-디히드로벤조푸란-7-일기, 벤조푸란-2-일기, 벤조푸란-3-일기,
벤조푸란-4-일기, 벤조푸란-5-일기, 벤조푸란-6-일기, 벤조푸란-7-일기, 벤조티오펜-2-일기,
벤조티오펜-3-일기, 벤조티오펜-4-일기, 벤조티오펜-5-일기, 벤조티오펜-6-일기, 벤조티오펜-7-일기, 퀴녹살린-
2-일기, 푸로피리딘-2-일기, 푸로피리딘-3-일기, 푸로피리딘-4-일기, 푸로피리딘-5-일기, 푸로피리딘-6-일기,
푸로피리딘-7-일기, 2,3-디히드로푸로피리딘-2-일기, 2,3-디히드로푸로피리딘-3-일기, 2,3-디히드로푸로피리딘-
4-일기, 2,3-디히드로푸로피리딘-5-일기, 2,3-디히드로푸로피리딘-6-일기, 2,3-디히드로푸로피리딘-7-일기,
2,3-디히드로1,4-디옥시노피리딘-5-일기, 2,3-디히드로1,4-디옥시노피리딘-6-일기, 2,3-디히드로1,4-디옥시노피
리딘-7-일기, 2,3-디히드로1,4-디옥시노피리딘-8-일기 등을 들 수 있다.
상기 치환기 중 「C6-10아릴C1-8알콕시기」란 상기 「C6-10아릴C1-8알킬기」가 산소 원자에 결합한 기를 의미한다.[0059]
예를 들면 벤질옥시기, 페네틸옥시기, 나프틸메틸옥시기 등을 들 수 있다.
상기 치환기 중 「C1-8알킬티오기」로서는 예를 들면 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, 이소프로필티오[0060]
기, n-부틸티오기, 이소부틸티오기, sec-부틸티오기, tert-부틸티오기, n-펜틸티오기, 이소펜틸티오기, 네오펜
틸티오기, 1-메틸부틸티오기, 1-에틸프로필티오기, n-헥실티오기, 이소헥실티오기, 3-메틸펜틸티오기, 2-메틸펜
틸티오기, 1-메틸펜틸티오기, 3,3-디메틸부틸티오기, 2,2-디메틸부틸티오기, 1,1-디메틸부틸티오기, 1,2-디메틸
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부틸티오기, 1,3-디메틸부틸티오기, 2,3-디메틸부틸티오기, 1-에틸부틸티오기, 2-에틸부틸티오기 등을 들 수 있
다.
상기 치환기 중 「C1-8알킬술피닐기」로서는 예를 들면 메틸술피닐기, 에틸술피닐기, n-프로필술피닐기, 이소프[0061]
로필술피닐기, n-부틸술피닐기, 이소부틸술피닐기, sec-부틸술피닐기, tert-부틸술피닐기, n-펜틸술피닐기, 이
소펜틸술피닐기, 네오펜틸술피닐기, 1-메틸부틸술피닐기, 1-에틸프로필술피닐기, n-헥실술피닐기, 이소헥실술피
닐기, 3-메틸펜틸술피닐기, 2-메틸펜틸술피닐기, 1-메틸펜틸술피닐기, 3,3-디메틸부틸술피닐기, 2,2-디메틸부틸
술피닐기, 1,1-디메틸부틸술피닐기, 1,2-디메틸부틸술피닐기, 1,3-디메틸부틸술피닐기,
2,3-디메틸부틸술피닐기, 1-에틸부틸술피닐기, 2-에틸부틸술피닐기 등을 들 수 있다.
상기 치환기 중 「C1-8알킬술포닐기」로서는 예를 들면 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, n-프로필술포닐기, 이소프[0062]
로필술포닐기, n-부틸술포닐기, 이소부틸술포닐기, sec-부틸술포닐기, tert-부틸술포닐기, n-펜틸술포닐기, 이
소펜틸술포닐기, 네오펜틸술포닐기, 1-메틸부틸술포닐기, 1-에틸프로필술포닐기, n-헥실술포닐기, 이소헥실술포
닐기, 3-메틸펜틸술포닐기, 2-메틸펜틸술포닐기, 1-메틸펜틸술포닐기, 3,3-디메틸부틸술포닐기, 2,2-디메틸부틸
술포닐기, 1,1-디메틸부틸술포닐기, 1,2-디메틸부틸술포닐기, 1,3-디메틸부틸술포닐기,
2,3-디메틸부틸술포닐기, 1-에틸부틸술포닐기, 2-에틸부틸술포닐기 등을 들 수 있다.
상기 치환기 중 「C6-10아릴티오기」로서는 예를 들면 페닐티오기, 나프틸티오기, 아줄레닐티오기 등을 들 수 있[0063]
다.
상기 치환기 중 「C6-10아릴술피닐기」로서는 예를 들면 벤젠술피닐기, p-톨루엔술피닐기, p-클로로벤젠술피닐기,[0064]
나프탈렌-1-일술피닐기, 나프탈렌-2-일술피닐기 등을 들 수 있다.
상기 치환기 중 「C6-10아릴술포닐기」로서는 예를 들면 벤젠술포닐기, p-톨루엔술포닐기, p-클로로벤젠술포닐기,[0065]
나프탈렌-1-일술포닐기, 나프탈렌-2-일술포닐기 등을 들 수 있다.
상기 치환기 중 「C3-8시클로알킬티오기」로서는 예를 들면 시클로프로필티오기, 시클로부틸티오기, 시클로펜틸[0066]
티오기, 시클로헥실티오기, 시클로헵틸티오기, 시클로옥틸티오기 등을 들 수 있다.
상기 치환기 중 「C3-8시클로알콕시기」로서는 예를 들면 시클로프로폭시기, 시클로부톡시기, 시클로펜톡시기,[0067]
시클로헥실옥시기, 시클로헵틸옥시기, 시클로옥틸옥시기 등을 들 수 있다.
그 외, 여기에 정의가 없는 기는 통상의 정의에 따른다.[0068]
본 발명의 바람직한 형태로서 이하의 것을 들 수 있다.[0069]
화학식 (Ⅰ) 중 R
1
, R
2
, R
7
에 있어서의 치환기를 가질 수도 있는 C1-8알킬기로서는 C1-4알킬기가 바람직하고, n-프[0070]
로필기가 보다 바람직하다.
화학식 (Ⅰ) 중 R
1
, R
2
, R
7
에 있어서의 C2-8알케닐기로서는 C2-4알케닐기가 바람직하고, 프로프-2-엔-1-일기가 보[0071]
다 바람직하다.
화학식 (Ⅰ) 중 R
3
의 C1-8알킬기로서는 C1-4알킬기가 바람직하고, 메틸기가 보다 바람직하다.[0072]
화학식 (Ⅰ) 중 R
4
의 C6-10아릴기로서는 페닐기가 바람직하다. 이 페닐기는 치환기를 갖는 것이 바람직하고, 치[0073]
환기로서는 1-메틸에톡시기 등의 C1-8알콕시기, 시클로프로폭시기 등의 C3-8시클로알콕시기, 시클로프로필티오기
등의 C3-8시클로알킬티오기 등이 바람직하다.
화학식 (Ⅰ) 중 R
4
의 5-11원 헤테로환기로서는 환을 구성하는 원자로서 탄소 원자 이외에 질소 원자 및 산소 원[0074]
자로부터 선택되는 1 내지 2개의 복소 원자를 포함하는 5 내지 7원의 방향족 복소환, 불포화 복소환 또는 이들
복소환과 벤젠환 또는 피리딘환이 축합한 축합 복소환이 바람직하고, 피리딜기, 1,3-벤조디옥소닐기, 1,4-디히
드로벤조디옥시닐기, 2,3-디히드로벤조푸라닐기, 벤조푸라닐기, 푸로피리디닐기, 2,3-디히드로푸로피리디닐기,
2,3-디히드로-1,4-디옥시노피리디닐기가 보다 바람직하다. 이들 5-11원 헤테로환기는 1 내지 치환 가능한 최대
등록특허 10-1671046
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수의 치환기를 가질 수도 있고, 치환기로서는 메틸기 등의 C1-8알킬기, 메톡시기, 1-메틸에톡시기 등의 C1-8알콕
시기, 시클로프로폭시 등의 C3-8시클로알콕시기가 바람직하다.
화학식 (Ⅰ) 중 R
5
는 바람직하게는 수소 원자이다.[0075]
화학식 (Ⅰ) 중 R
6
에 있어서의 C1-8알콕시C1-8알킬기로서는 메톡시메틸기, 에톡시에틸기 등이 바람직하다.[0076]
화학식 (Ⅰ) 중 R
6
에 있어서의 치환기를 가질 수도 있는 C6-10아릴C1-8알킬기로서는 벤질기, p-메톡시벤질기 등이[0077]
바람직하다.
화학식 (Ⅰ) 중 X, Y의 CH(C1-8알킬), C(C1-8알킬)2에 있어서의 「알킬」부로서는 메틸, 에틸이 바람직하다.[0078]
화학식 (Ⅰ) 중 L에 있어서의 옥소기로 치환할 수도 있는 C1-8알킬쇄로서는 1,2-에틸렌쇄, 1-옥소-1,2-에틸렌쇄,[0079]
1,2-프로필렌쇄가 바람직하다.
화학식 (Ⅰ) 중 L에 있어서의 술포닐기로 치환할 수도 있는 C1-8알킬쇄에 있어서의 「알킬쇄」로서는 메틸렌쇄,[0080]
에틸렌쇄가 바람직하다.
화학식 (Ⅰ) 중 n으로서는 0 내지 2 중 어느 정수가 바람직하고, 정수 1 또는 2가 보다 바람직하다.[0081]
화학식 (Ⅰ)로 표시되는 카르비놀 화합물의 부가염으로서는 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리금속염, 칼슘염, 마그[0082]
네슘염 등의 알칼리토류 금속염, 암모늄염, 트리알킬아민염 등의 유기염기염, 염산염, 황산염 등의 무기산염,
아세트산염 등의 유기산염 등을 들 수 있지만, 약학상 허용되는 염이면 특별히 제한되지 않다.
화학식 (Ⅰ)로 표시되는 카르비놀 화합물의 용매화물로서는 수화물 등을 들 수 있다.[0083]
본 발명 화합물에 기하 이성체 또는 광학 이성체가 존재하는 경우에는 이들 이성체도 본 발명의 범위에 포함된[0084]
다.
화합물 (Ⅰ)은 여러 가지 공지된 방법으로 제조할 수 있고, 특별히 제한되는 것이 아니고, 예를 들면 다음 반응[0085]
공정에 따라 제조할 수 있다. 즉 화학식 (Ⅱ)로 표시되는 유도체에 화학식 (Ⅲ)으로 표시되는 이미다졸리딘-
2,4-디온 화합물을 반응시키면, 화합물 (Ⅰ)을 제조할 수 있다. 이 반응 경로를 화학 반응식으로 나타내면 다
음과 같다.
[0086]
(식 중 R
1
, R
2
, R
3
, R
4
, R
5
, R
6
, X, Y, Z, V, W, L 및 n은 상기와 동일한 것을 나타내고, M은 할로겐 원자, 수산[0087]
기 등의 이탈성 잔기를 나타낸다.)
M이 할로겐 원자인 경우, 화학식 (Ⅱ)로 표시되는 유도체를 용매중 염기의 존재하 또는 비존재하 이미다졸리딘-[0088]
2,4-디온 화합물 (Ⅲ)과 반응시킴으로써 목적물 (Ⅰ)을 제조할 수 있다. 용매로서는 특별히 제한은 없지만, 예
를 들면 테트라히드로푸란, 톨루엔, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드, 아세토니
트릴, 프로피오니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 물 등을 단독 또는 조합하여 사용할 수 있다. 염기는 특별히 제
한은 없지만, 예를 들면 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 수소화 알칼리 금속류, 수산화리튬, 수산
화나트륨, 수산화칼륨 등의 수산화 알칼리 금속류, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 탄산 알칼
리 금속류, 나트륨메톡시드, 칼륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨에톡시드, tert-부톡시나트륨, tert-부톡시칼
륨 등의 알코올의 금속염류, 리튬디이소프로필아미드, 나트륨디이소프로필아미드, 칼륨디이소프로필아미드, 리
튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-
부틸리튬 등을 사용할 수 있다. 반응 조건은 -80 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 100℃에서 1분 내지 5일간,
바람직하게는 1시간 내지 3일간 반응시킴으로써 목적물이 얻어진다.
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M이 수산기인 경우, 화학식 (Ⅱ)로 표시되는 유도체, 화합물 (Ⅲ)으로 표시되는 이미다졸리딘-2,4-디온 화합물,[0089]
포스핀 시약을 반응 용매에 용해하고, 이것에 아조계 시약 또는 에틸렌디카르복실산 시약을 첨가하여 아르곤 또
는 질소 분위기 하 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 실온 내지 80℃에서 2시간 내지 1일간 반응시키는 광연 반응
을 적용함으로써 화합물 (Ⅰ)을 제조할 수 있다. 본 반응에서 이용되는 용매로서는 N,N-디메틸포름아미드, 테
트라히드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴, 니트로메탄, 아세톤, 아세트산에틸, 벤젠, 클로로벤젠, 톨루엔, 클로로
포름, 염화메틸렌 등을 이용할 수 있고, 그 중에서도 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세토
니트릴이 바람직하고, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란이 특히 바람직하다. 포스핀 시약으로서는 예를
들면 트리메틸포스핀, 트리에틸포스핀, 트리프로필포스핀, 트리이소프로필포스핀, 트리부틸포스핀, 트리이소부
틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀 등의 트리알킬포스핀 및 트리페닐포스핀, 디페닐포스피노폴리스티렌 등의 트리
아릴포스핀을 들 수 있고, 이 중 트리메틸포스핀, 트리부틸포스핀, 트리페닐포스핀이 바람직하다. 아조계 시약
으로서는 예를 들면 아조디카르복실산디에틸(DEAD), 아조디카르복실산디이소프로필(DIAD), 아조디카르복실산디-
tert-부틸(DBAD), 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드)(TMAD), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(ADDP),
1,1'-아조비스(N,N-디이소프로필포름아미드)(TIPA), 1,6-디메틸-1,5,7-헥사히드로-1,4,6,7-테트라조신-2,5-디온
(DHTD) 등을 들 수 있고, 특히 아조디카르복실산디에틸이 바람직하다.
또한, 화학식 (Ⅲ)으로 표시되는 이미다졸리딘-2,4-디온 화합물과 반응하는 관능기가 달리 있는 경우, 일반적으[0090]
로 이용되는 방법(Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley