친수성 (S)-암로디핀 염 또는 그 수화물(HYDROPHILIC(S)-AMLODIPINE SALTS AND THEIR HYDRATES)

(19)대한민국특허청(KR)
(12) 공개특허공보(A)
(51) 。Int. Cl.7
C07D 211/90
(11) 공개번호
(43) 공개일자
10-2005-0037498
2005년04월22일
(21) 출원번호 10-2004-7007566
(22) 출원일자 2004년05월18일
번역문 제출일자 2004년05월18일
(86) 국제출원번호 PCT/CN2002/000730 (87) 국제공개번호 wo 2003/043989
국제출원출원일자 2002년10월18일 국제공개일자 2003년05월30일
(30) 우선권주장 01140027.7 2001년11월22일 중국(CN)
(71) 출원인 장, 시티앙
중국, 길림성 130022, 장춘시, 렌민 다지에, 넘버 159
(72) 발명자 장, 시티앙
중국, 길림성 130022, 장춘시, 렌민 다지에, 넘버 159
(74) 대리인 특허법인정직과특허
윤여표
심사청구 : 없음
(54) 친수성 (Ｓ)-암로디핀 염 또는 그 수화물 및 약리학적조성물
명세서
기술분야
본 발명은 친수성(S)-암로디핀 염 또는 그 수화물 및 약리학적 조성물에 관한 것이다. 본 염 수화물의 분자식은
C20H25N2O5Clㆍn 1Xㆍn2H2O 이며, 여기서 X 는 벤젠 술폰산, 아스파르산, 아세트산, 타르타르산과 같은 유기산; 황산 및
브롬화수소산과 같은 무기산이고; n1=1 은 1 가산, n1 =0.5 는 2 가 산이며, n2 는 0, 1, 2 이다.
친수성(S)-암로디핀 염 또는 그 수화물은 보다 높은 친수성을 가지며, 따라서 그 생체활성이 다른 (S)-암로디핀 염에 비해
높다. 친수성(S)-암로디핀 염 또는 그 수화물은 정제, 캡슐, 경피 약물 전달 체계, 스프레이, 주사, 좌약, 구강 액제 등과 같
은 약리학적 조성물로 제조될 수 있다. 이는 다른 항 고혈압 또는 항 고지질혈증제와 함께 화합물 제제로 조제될 수 있다.
배경기술
(S)-암로디핀 및 그 염은 장기간 활성인 칼슘 채널 차단제이며, 고혈압 및 앙기나의 치료에 유용하다.
플리저(Pflizer)는 암로디핀의 거울상체의 매우 높은 광학적 순도 및 수율을 가지고 분리할 수 있는 적절한 방법을 고안하
였다(WO95/25722). 디메틸술폭사이드(DMSO) 및 키랄(chiral) 시약 타르타르산 둘다의 사용이 이 방법에 필수적이다.
장 씨티엔(ZHANG Xitian)의 발명은 100 % e.e. 까지의 광학 순도 및 매우 우수한 수율을 갖는 헥사데우터리움
(hexadeuterium) 디메틸 술폭사이드(DMSO-d6)이 DMSO 보다 우수한 키랄 보조제임을 교시한다.
세프라코르(Sepracor), 미국 회사는 광학적으로 순수한 (-) 암로디핀에 대하여 특허출원하였다(WO93/10779). 그러나,
이 특허는 친수성(S)-암로디핀 염 또는 그 수화물의 제조 방법 및 조성에 대한 어떤 기재도 하고 있지 않다.
1999 년 3월 17일에, (S)-암로디핀 베실레이트 정제가 중국에 시판되었으나, (S)-암로디핀 베실레이트의 분자식,
C20H25N2O5ClㆍC 6H6O3S는 수화물을 생산할 수 있는 (S)-암로디핀 염에 대한 정보를 개시하고 있지 않는 제품일 뿐이
다.
발명의 상세한 설명
공개특허 10-2005-0037498
- 1 -
암로디핀은 S-거울상체 및 R-거울상체를 당량으로 포함하며, (S)-암로디핀은 고혈압 및 앙기나의 치료에 대한 활성 성분
이다. 암로디핀의 신체에 흡수될 수 있는지 여부는 의약의 효과를 달성하는 핵심이며, 유사하게 (S)-암로디핀이 신체에 흡
수될 수 있는지 여부는 의약의 효과를 달성하는 핵심이다. (S)-암로디핀 염은 (S)-암로디핀에 비해 물에 더 용이하게 용해
되고, 따라서 신체에 더 용이하게 흡수된다. (S)-암로디핀 염은 상이한 친수성도를 갖는다. 친수성 (S)-암로디핀 염 또는
그 수화물은 다른 (S)-암로디핀 염에 비해 물에 더욱 용이하게 용해되고, 따라서 신체에 더욱 용이하게 흡수된다.
일반적으로 칼슘 채널 차단제의 생체 활성은 그들의 물에 대한 낮은 용해도로 인하여 낮은 생체 활성도를 야기하여 8 내지
10 % 이다. 암로디핀 베실레이트는 염에 해당하며, 물에 보다 용이하게 용해되며, 보다 높은 생체 활성을 나타낸다. 암로
디핀 베실레이트의 생체 활성은 약 68 내지 80 % 로서 100 %는 아니다. (S)-암로디핀 베실레이트는 물에 보다 용이하게
용해되고, 신체에 보다 용이하게 흡수되어 보다 우수한 효능을 나타낸다.
친수성 (S)-암로디핀 염 및 그 수화물은 표 1 에 도시된다.
결정수 함량 및 해리온도는 PERKIN-ELMER 7 Series Thermal Analysis System 및 1H-NMR 스펙트로 미터로 측정된
다. (S)-암로디핀 염 수화물의 결정수의 해리온도는 110 ℃ 이내이다.
표 1 은 결정수의 번호 및 (S)-암로디핀 염의 해리온도를 나타낸다.
표 1.
산 암로디핀 n2(H20) 해리 온도
일차 해리온도 이차 해리온도
벤젠술폰산 (S) 2 41 67
(S,R) - - -
메탄술폰산 (S) - - -
(S,R) 1 45 -
아세트산 (S) 1 90 -
(S,R) - - -
아스파르산 (S) 2 93 -
(S,R) 2 78 -
타르타르산(S,S) (S) 1 109 -
(S,R) 2 33 63
타르타르산(R,R) (S) 2 36 58
(S,R) 2 33 63
말레산 (S) - - -
(S,R) - - -
황산 (S) 2 102 -
(S,R) 2 59 -
염산 (S) - - -
(S,R) 1 49 -
브롬화수소산 (S) 1 81 -
(S,R) - - -
(S)-암로디핀 염 수화물은 수성 매질의 존재하에서 합성 공정에서 또는 공기중에 (S)-암로디핀 염을 위치시키는 것을 통
해 또는 투약 과정에서 생성될 수 있다.
(S)-암로디핀 염 수화물의 조제를 위한 용매는 물이다. 질소 보호하에서, (S)-암로디핀을 60 ℃ 에서 (S)-암로디핀에 당량
인 산수용액에 첨가하고, 용해될때 까지 교반한다. 교반을 멈추고, 냉각시켜 결정화 한다. 고체를 여과하여 수집하고, 상온
에서 건조시켜 수화물을 수득한다. 모든 (S)-암로디핀 염 수화물은 다른 용해도를 가지며, 따라서 무기 또는 유기 산의 수
용액 농도의 적절한 조절이 필요하다. (S)-암로디핀 염의 수용액은 또한 결정화 전에 적절히 농축될 수 있다. 진공하에서
적절한 온도에서 건조된 (S)-암로디핀 염은 습한 공기 또는 물에 접촉할때 수화물 또는 수화물의 용액을 생성할 수 있다.
(S)-암로디핀 염 및 그 수화물은 정제, 캡슐, 경피 약물 전달 체계, 스프레이, 주사, 좌약, 구강 액제 등으로 조제될 수 있고,
정제 및 캡슐이 가장 일반적이다.
친수성 (S)-암로디핀 염 및 그 수화물은 다른 항 고혈압제(이뇨제, ACE 억제제, AT1 수용체 길항제, 에피네프린 억제제
및 칼슘 채널 차단제와 같은)와 함께 화합물 제제로 제조될 수 있다.
친수성 (S)-암로디핀 염 및 그 수화물은 다른 항 고지질혈증제(심바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 아
토르바스타틴과 같은 Hmg-CoA 환원효소 억제제)와 함께 화합물 제제로 제조될 수 있다.
실시예
실시예 1 (S)-암로디핀 베실레이트 수화물의 제조
공개특허 10-2005-0037498
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5 g의 (S)-암로디핀을 120 ml 물에 넣었다. 그후, 질소 분위기 하에서 60 ℃ 까지 가열하면서, 1.4 g 벤젠 술폰산을 첨가
하고 교반하였다. 용해될때 까지 교반하고, 용액을 상온까지 냉각시키고 밤새 결정화하였다. 고체를 여과로 수집하고, 20
ml 물로 세척하여, (S)-암로디핀 베실라이트를 수득하고, 이를 일정한 중량으로 상온에서 건조시켜 6.6 g(이론적 수치의
90 %)을 수득하였다. 검출: C 51.68 %, H 5.72 %, N 4.71 %; C20H25N2O5ClㆍC 6H6O3Sㆍ2H2O에 대한 계산: C
51.74 %, H 5.80 %, N 4.64 %.
실시예 2 (S)-암로디핀 베실레이트 정제의 제조
성분들은 다음과 같다:
1. (S)-암로디핀 베실레이트 이수화물 3.678g
2. 미세 결정 셀룰로오스(M80) 15g
3. 미세 결정 셀룰로오스(A300) 20g
4. 락토오스 53.822g
5. 스타치 7g
6. 스테아르산 마그네슘 0.5g
------------------------------------------------------------
1000 정제
상기 재료들은 균일하게 혼합되고 압착되어 2.5 mg (S)-암로디핀을 함유하는 100 mg 정제를 수득하였다.
실시예 3 (S)-암로디핀 베실레이트 캡슐의 제조
성분들은 다음과 같다:
1. (S)-암로디핀 베실레이트 이수화물 3.678g
2. 스타치 30g
-------------------------------------------------------------
1000 캡슐
상기 재료들은 균일하게 혼합되어 각각 2.5 mg (S)-암로디핀을 함유하도록 1000 캡슐에 넣어졌다.
산업상 이용 가능성
본 발명은 어떤 기술적 장애 없이 산업적으로 이용될 수 있다. 수화물을 생성할 수 있는 (S)-암로디핀 염 및 그 수화물이
수화물을 생성할 수 없는 것에 비해 더 높은 생체 활성을 갖고 있기 때문에, 보다 우수한 의약 효과를 갖는다.
(57) 청구의 범위
청구항 1.
수화물을 생성할 수 있는 (S)-암로디핀(C20H25N2O5Cl) 염 및 그 수화물 및 약리학적 조성물.
청구항 2.
(S)-암로디핀 베실레이트, 아스파르산 (S)-암로디핀, 아세트산 (S)-암로디핀, (R,R) 타르타르산 (S)-암로디핀(이수화물),
황산 (S)-암로디핀 및 브롬화수소산 (S)-암로디핀과 같은 친수성 (S)-암로디핀, 염 또는 그 수화물.
청구항 3.
공개특허 10-2005-0037498
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수성 매질의 존재하에서 합성 공정중 또는 무수(S)-암로디핀을 공기중에 위치시킴을 통해서 또는 투약의 과정중 생성될
수 있는 (S)-암로디핀 염 수화물.
청구항 4.
X 는 벤젠 술폰산, 아스파르산, 아세트산, 타르타르산과 같은 유기산; 황산 및 브롬화수소산과 같은 무기산이고; n1=1은 1
가산, n1 = 0.5은 인 2 가 산이며, n2 는 0, 1, 2 인 C20H25N2O5Clㆍn1 Xㆍn2H2O를 포함하는 (S)-암로디핀 염 수화물.
청구항 5.
정제, 캡슐, 경피 약물 전달 체계, 스프레이, 주사, 좌약, 구강 액제 등의 형태로 제조될 수 있는, 고혈압 및 앙기나의 치료에
유용한 친수성 (S)-암로디핀, 염 또는 수화물.
청구항 6.
다른 항 고혈압제(이뇨제, ACE 억제제, AT1 수용체 길항제, 에피네프린 억제제 및 칼슘 채널 차단제와 같은)와 함께 화합
물 제제로 제조될 수 있는 친수성 (S)-암로디핀 염 및 그 수화물.
청구항 7.
다른 항 고지질혈증제와 함께 화합물 제제로 제조될 수 있는 친수성 (S)-암로디핀 염 및 그 수화물.
요약
본 발명의 조성물, 친수성(S)-암로디핀염 또는 그 수화물 및 약리학적 조성물은 고혈압 및 앙기나(angina)의 치료에 유용
하다. 염 수화물의 분자식은 C20H25N2O5Clㆍn1Xㆍn2H2 O 이며, 여기서 X 는 벤젠 술폰산, 아스파르산, 아세트산, 타르타
르산과 같은 유기산; 황산 및 브롬화수소산과 같은 무기산이고; n1=1은 1 가산, n1 = 0.5 은 2 가 산이며, n2 는 0, 1, 2 이
다. 매우 높은 생체활성을 가지는 친수성(S)-암로디핀 염 또는 그 수화물은 약리학적 조성물로 제조될 수 있다.
공개특허 10-2005-0037498
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