프로스타글란딘 I2(PGI2)아고니스트 작용을 지닌4,5-디아릴옥사졸 화합물(4,5-DIARYLOXAZOLE COMPOUNDS WITH PROSTAGLANDIN I2(PGI2) AGONISTIC ACTIVITY)

공개특허 특2002-0023428

(19) 대한민국특허청(KR)
(12) 공개특허공보(A)
(51) 。Int. Cl.7
C07D 413/04
(11) 공개번호
(43) 공개일자
특2002-0023428
2002년03월28일
(21) 출원번호 10-2002-7002543
(22) 출원일자 2002년02월27일
번역문 제출일자 2002년02월27일
(86)국제출원번호 PCT/JP2000/05453 (87) 국제공개번호 WO 2001/16132
(86)국제출원출원일자 2000년08월14일 (87) 국제공개일자 2001년03월08일
(81) 지정국 국내특허 : 알바니아, 아르메니아, 오스트리아, 오스트레일리아, 아제르바이잔, 보스니아-
헤르체고비나, 바베이도스, 불가리아, 브라질, 벨라루스, 캐나다, 스위스, 중국, 쿠바, 체코,
독일, 덴마크, 에스토니아, 스페인, 핀랜드, 영국, 아랍에미리트, 코스타리카, 도미니카연방,
그루지야, 헝가리, 이스라엘, 아이슬란드, 일본, 케냐, 키르기즈, 대한민국, 카자흐스탄, 세
인트루시아, 스리랑카, 라이베리아, 레소토, 리투아니아, 룩셈부르크, 라트비아, 몰도바, 마
다가스카르, 마케도니아, 몽고, 말라위, 멕시코, 노르웨이, 뉴질랜드, 슬로베니아, 슬로바키
아, 타지키스탄, 투르크메니스탄, 터어키, 트리니다드토바고, 우크라이나, 우간다, 미국, 우
즈베키스탄, 베트남, 폴란드, 포르투칼, 루마니아, 러시아, 수단, 스웨덴, 싱가포르, 모로코,
탄자니아, 남아프리카, 그레나다, 가나, 감비아, 크로아티아, 인도네시아, 인도, 시에라리온,
유고슬라비아, 짐바브웨,
AP ARIPO특허: 케냐, 레소토, 말라위, 수단, 스와질랜드, 우간다, 가나, 감비아, 짐바브웨,
모잠비크, 탄자니아,
EA 유라시아특허: 아르메니아, 아제르바이잔, 벨라루스, 키르기즈, 카자흐스탄, 몰도바, 러
시아, 타지키스탄, 투르크메니스탄,
EP 유럽특허: 오스트리아, 벨기에, 스위스, 독일, 덴마크, 스페인, 프랑스, 영국, 그리스, 아
일랜드, 이탈리아, 룩셈부르크, 모나코, 네덜란드, 포르투칼, 스웨덴, 핀랜드, 사이프러스,
OA OAPI특허: 부르키나파소, 베넹, 중앙아프리카, 콩고, 코트디브와르, 카메룬, 가봉, 기
네, 말리, 모리타니, 니제르, 세네갈, 차드, 토고, 기네비쏘,
(30) 우선권주장 PQ2531 1999년08월30일 오스트레일리아(AU)
(71) 출원인 후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
후지야마 아키라
일본 오사카후 오사카시 츄오쿠 도쇼마치 3-4-7
(72) 발명자 하또리코우지
일본오사카후541-8514오사카시츄오쿠도쇼마치3-4-7후지사와야꾸힝고교가부시키가이
샤
타나카아키라
일본오사카후541-8514오사카시츄오쿠도쇼마치3-4-7후지사와야꾸힝고교가부시키가이
샤
(74) 대리인 구기완
이광현
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공개특허 특2002-0023428

심사청구 : 있음
(54) 프로스타글란딘 Ｉ２（ＰＧＩ２）아고니스트 작용을 지닌4,5-디아릴옥사졸 화합물
요약
본발명은 화학식(I)의 헤테로시클릭 화합물 및 이의 약학적 허용염에 관한 것이고, 또한 이들을 의약으로서 사용하는
것에 관한 것이다.
화학식I
상기식에서 R1은 카르복시 또는 보호된 카르복시이고,
R2및 R3는 치환체를 가질 수도 있는 아릴이며,
X는 산소 또는 1쌍의 수소, 및 R5(여기서 R5는 히드록시 또는 보호된 히드록시임)이고,
A1및 A2는 각각 저급 알킬렌이다.
명세서
기술분야
본발명은 의약으로 유용하게 사용되는 신규의 헤테로시클릭 화합물 및 이의 약학적 허용염에 관한 것이다.
배경기술
일부의 헤테로시클릭 화합물은, 예컨대 WO 95/17393, WO95/24393, WO97/03973, US-A-5362879, 및 EP-A-
434034에 개시 공지되어 있다.
발명의 상세한 설명
본발명은 신규의 헤테로시클릭 화합물에 관한 것으로서, 구체적으로는 프로스타글란딘 I2(이하 PGI2로 지칭) 아고니
스트 작용 및 약학적 작용, 예컨대 혈소판 응집에 대한 억제작용, 혈관확장 작용, 항고혈압 작용등을 지닌 신규의 헤테
로시클릭 화합물, 이의 약학적 허용 염과, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물, 그리고 의약제조에 이를 사
용하는 것에 관한 것이다.
따라서, 본발명의 제1목적은 신규하면서 유용하게 사용되는 헤테로시클릭 화합물 및 이의 약학적 허용염을 제공하는 데
있다.
본발명의 제2목적은 헤테로시클릭 화합물 및 이의 염을 제조하는 방법을 제공하는 데 있다.
본발명의 제3목적은 활성 성분으로서 상기 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 함유하는 약학적 조성물을
제공하는 데있다.
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공개특허 특2002-0023428

본발명의 제4목적은 동맥 폐색증, 뇌혈관질환, 간 경변증, 아테롬성 동맥경화증, 허혈성 심장 질환, 경피성 트랜스루미
날 관상 혈관 성형술의 재발협착증, 고혈압, 피부염등의 치료 및/또는 예방 용도의 의약 제조에 헤테로시클릭 화합물 및
이의 약학적 허용 염을 사용하는 데 있다.
본발명의 헤테로시클릭 화합물 및 이의 프로드럭, 그리고 이의 염은 다음 화학식 I로 나타난다:
화학식 I
상기식에서 R1은 카르복시 또는 보호된 카르복시이고,
R2및 R3는 치환체를 가질 수도있는 아릴이며,
X는 산소 또는 1쌍의 수소 및 R5(여기서 R5는 히드록시 또는 보호된 히드록시임)이고,
A1및 A2는 각기 저급 알킬렌이다.
본발명에 따른 신규의 헤테로시클릭 화학물은 하기의 도식에 설명된 공정에 따라 제조될 수있다.
공정 1
공정 2
상기식에서 R1-R 3, X, A1,및 A2는 상기 정의한 바와 같으며,
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공개특허 특2002-0023428

Y는 이탈기이고,
R1a는 보호된 카르복시이며,
R1b는 카르복시이다.

목적 화합물(I)의 적당한 약학적 허용 염은 통상의 비독성 염으로서 알칼리 금속염(예, 나트륨염, 칼륨염등) 및 알카리
토금속염(예, 칼슘염, 마그네슘염등)과 같은 금속염, 암모늄 염, 유기 염기염(예, 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피
리딘염, 피콜린염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염등), 유기산염(예, 아세테이트, 말레이트, 타르트
레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 포르메이트, 톨루엔설포네이트, 트리플루오로아세테이트등), 무기산염(예,
히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트등), 아미노산(예, 아르기닌, 아스팔트산, 글루타민산등)과
의 염등을 포함한다.

" 프로드럭" 이란 의미는 생체 전환후에 약학적으로 활성이 되는, 화학적으로 또는 대사적으로 분해가능한 기를 지닌
본발명 화합물의 유도체를 뜻한다.
본 명세서의 전술한 부분 및 후술할 부분에서, 본발명의 범주에 속하는 다양한 정의의 적절한 예와 설명을 다음과 같이
자세히 설명한다.
" 저급" 이란 특별한 언급이 없는한 1-6개의 탄소 원자를 의미한다.
적당한 " 아릴" 이라함은 페닐, 나프틸등을 의미한다.
적당한 " 저급 알킬렌" 이라 함은 1-6개의 탄소 원자를 지닌 직쇄의 알킬렌으로서, 예를 들면 메틸렌, 에틸렌, 트리메
틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 및 헥사메틸렌이며, 1-3 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌이 바람직하다.

적당한 " 보호된 카르복시" 라 함은 에스테르화된 카르복시등을 의미한다. 에스테르화된 카르복시의 에스테르 부분의
적당한 예로는 1개 이상의 치환체를 포함할 수있는 저급 알킬(예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-
부틸, 펜틸, 헥실등)로서, 예컨대 저급 알카노일옥시(저급)알킬[예, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메
틸, 발레릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 헥사노일옥시메틸, 1(또는 2)-아세톡시에틸, 1(또는 2 또는 3)-아세톡시프
로필, 1(또는 2 또는 3 또는 4)-아세톡시부틸, 1(또는 2)-프로피오닐옥시에틸, 1(또는 2 또는 3)-프로피오닐옥시프
로필, 1(또는 2)-부티릴옥시에틸, 1(또는 2)-이소부티릴옥시에틸, (1 또는 2)-피발로일옥시에틸, 1(또는 2)-헥사
노일옥시에틸, 이소부티릴옥시메틸, 2-에틸부티릴옥시메틸, 3,3-디메틸부티릴옥시메틸, 1(또는 2)-펜타노일옥시에
틸 등], 저급 알킬설포닐(저급)알킬(예, 2-메실에틸등), 모노(또는 디 또는 트리)-할로(저급)알킬(예, 2-요오도에
틸, 2,2,2,-트리클로로에틸등), 저급 알콕시카르보닐옥시(저급)알킬(예, 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥
시메틸, 2-메톡시카르보닐옥시에틸, 1-에톡시카르보닐옥시에틸, 1-이소프로폭시카르보닐옥시에틸등), 프탈리딜리덴
(저급)알킬, 또는 (5-저급 알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)(저급)알킬[예, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-
일)메틸, (5-에틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸, (5-프로필-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)에틸등];저급 알케
닐(예, 비닐, 알릴등); 저급 알키닐(예, 에티닐, 프로피닐등); 1이상의 치환체를 가질 수있는 모노(또는 디 또는 트리)
페닐(저급 알킬)과 같은 1이상의 치환체를 가질 수도있는 아르(저급)알킬(예, 벤질, 4-메톡시벤질, 4-니트로벤질, 페
네틸, 트리틸, 벤즈히드릴, 비스(메톡시페닐)메틸, 3,4-디메톡시벤질, 4-히드록시-3,5-디-t-부틸벤질 등); 1이상
의 치환체를 가질 수도있는 아릴(예, 페닐, 4-클로로페닐, 톨릴, t-부틸페닐, 크실릴, 메시틸,쿠메닐등); 프탈리딜등이
있다.

" 치환체를 가질 수도 있는 아릴" 에서 적당한 " 치환체" 라함은 할로겐, 아미노, 히드록시, 저급 알콕시, 상술한 저급
알킬등을 의미한다.
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공개특허 특2002-0023428

적당한 " 할로겐" 이라 함은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
적당한 " 저급 알킬" 이란 1-6개의 탄소원자를 지닌 직쇄 또는 측쇄의 알킬로서 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프
로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, t-펜틸, 헥실등이며, 1-4개의 탄소원자를 지닌 알킬이 바람직하다.
적당한 " 저급 알콕시" 라 함은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, t-
펜틸옥시, 헥실옥시등을 포함한다.
적당한 " 아실" 이라 함은 (1) 저급 알카노일(예, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레
릴, 옥살릴, 숙시닐, 피발로일등);(2) 저급 알칸설포닐(예, 메실, 에탄설포닐, 프로판설포닐, 이소프로판설포닐, 부탄설
포닐등);(3) 아렌설포닐(예, 벤젠설포닐, 토실등); (4) 아로일(예, 벤조일, 톨루오일, 크실로일, 나프토일, 프탈로일,
인단카르보닐등);(5) 아르(저급)알카노일(예, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐등)등을 포함할 수있다.
적당한 " 보호된 히드록시" 라함은 상기에서 예시한 저급 알콕시, 아실옥시, 1-3개의 치환체를 가질 수도있는 실옥시
등이 있다.
" 1-3개의 치환체를 가질 수도 있는 실옥시" 에서 적당한 " 치환체" 란 상기에서 예시한 저급 알킬, 전술한 아릴 등이
있다.
" 치환체를 가질수도 있는 저급 알킬렌" 에서 적당한 " 치환체" 란 전술한 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬(예, 히드록시
메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸, 히드록시펜틸, 히드록시헥실 등) 및 기타를 포함할수 있다.
적당한 " 이탈기" 란 상기에서 예시한 할로겐, 아실옥시(예, 아세틸옥시, 메탄설포닐옥시)등을 포함할 수도 있다.
목적 화합물(I)의 바람직한 태양은 다음과 같다:
R1은 카르복시 또는 보호된 카르복시(더욱 바람직하게는 에스테르화된 카르복시, 가장 바람직하게는 저급 알콕시카르
보닐),
R2는 저급 알킬을 가질 수도 있는 아릴(더욱 바람직하게는 페닐 또는 저급 알킬페닐, 가장 바람직하게는 페닐),
R3는 저급 알킬을 가질 수도 있는 아릴(더욱 바람직하게는 페닐 또는 저급 알킬페닐, 가장 바람직하게는 페닐),
X는 산소 또는 1쌍의 수소 및 R5(여기서 R5는 히드록시 또는 보호된 히드록시, 더욱 바람직하게는 R5는 저급 알콕시,
가장 바람직하게는 R5는 메톡시등)이며,
A1및 A2는 각기 저급 알킬렌이며(더욱 바람직하게는 C1-4 알킬렌, 가장 바람직하게는 메틸렌)이다.
목적 화합물(I)의 또다른 바람직한 태양은 하기 화학식(IV)로 나타난다:
화학식 IV
상기식에서
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공개특허 특2002-0023428

R1은 카르복시 또는 저급 알콕시카르보닐(더욱 바람직하게는 에톡시카르보닐)이고,
R2는 페닐 또는 저급 알킬페닐, 더욱 바람직하게는 페닐이며,
R3는 페닐 또는 저급 알킬페닐, 더욱 바람직하게는 페닐이고,
X는 산소 또는 1쌍의 수소, 및 R5(여기서 R5는 히드록시 또는 저급 알콕시임)이며, 더욱 바람직하게는 1쌍의 수소 및
저급 알콕시이고, 가장 바람직하게는 1쌍의 수소 및 메톡시이고,
A1및 A2는 각기 저급 알킬렌(더욱 바람직하게는 메틸렌)이다.
목적 화합물(I)은 비대칭 탄소 원자 및 이중 결합으로 인해 1종 이상의 입체 이성체를 포함할 수도 있다. 이러한 이성
체 모두 및 이의 혼합물 모두는 본발명의 범주내에 속한다.
본발명의 목적 화합물(I)의 이성화반응 또는 재배열은 빛, 산, 염기등의 효과때문에 일어날 수있으며, 이러한 이성화반
응 또는 재배열의 결과 생성된 화합물 또한 본발명의 범주에 속한다.
화합물(I)의 가용화형(예, 수화물등) 및 화합물(I) 결정의 어떠한 형태도 본발명의 범주에 속한다.
생물학적 연구에 적합한 화학식(I)의 화합물의 방사표지된 유도체도 본발명의 범주에 속한다.
본발명의 목적 화합물 및 출발 화합물의 제조방법을 하기에서 자세히 후술한다.
공정 1
화합물(I) 또는 이의 염은 화합물(II) 또는 이의 염을 화합물(III) 또는 이의 염과 반응시켜 제조할 수있다.
이 반응은 일반적으로 아세토니트릴, 벤젠, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클
로라이드, 클로로포름, 디에틸 에테르 또는 반응에 해로운 역영향을 끼치지 않는 기타 다른 용매중에서 수행된다.
반응 온도는 중요한 것이 아니지만 일반적으로 냉각온도에서 가온 온도하에 수행된다.
반응은 일반적으로 염기존재하에 수행된다. 적당한 염기로는 수산화 알칼리 금속(예, 수산화나트륨, 수산화칼륨등), 수
산화알카리토금속(예, 수산화마그네슘, 수산화칼슘등), 탄산 알칼리금속(예, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨등), 탄산 알카리
토금속(예, 탄산 마그네슘, 탄산 칼슘등)등의 무기염기, 그리고 트리(저급)알킬아미노(예, 트리메틸아민, 트리에틸아민,
디이소프로필에틸아민등), 디(저급)알킬아닐린(예, 디메틸아닐린등), 피리딘등의 유기 염기를 포함할 수 있다.
공정 2
화합물(I-2) 또는 이의 염은 화합물(I-1) 또는 이의 염에 대해 카르복시 보호기의 제거 반응을 수행하면 제조될 수있
다. 이러한 반응의 적당한 방법으로는 가수분해, 환원반응등과 같은 통상의 방법을 포함할 수있다.
(i) 가수분해의 경우
염기 또는 루이스 산을 비롯한 산의 존재하에 가수분해를 수행하는 것이 바람직하다.
적당한 염기는 알카리 금속[예, 나트륨, 칼륨등], 이의 수산화물 또는 이의 탄산염 또는 이의 중탄산염, 트리알킬아민[
예, 트리메틸아민, 트리에틸아민등], 피콜린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄,
1,8-디아지비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 또는 기타의 무기 염기 및 유기 염기를 포함할 수 있다.
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공개특허 특2002-0023428

적당한 산은 유기산[예, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등], 및 무기산[예,
염산, 브롬화수소산, 황산, 염화수소, 취화수소 등]을 포함할 수있다. 트리할로아세트산[예, 트리클로로아세트산, 트리
플루오로아세트산등] 또는 기타와 같은 루이스 산을 사용한 제거반응은 양이온 트래핑제[예, 아니솔, 페놀 등]의 존재
하에 수행하는 것이 바람직하다.
일반적으로 반응은 물, 알콜[예, 메탄올, 에탄올등], 염화메틸렌, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 이의 혼합물
또는 반응에 해로운 영향을 끼치지 않는 기타 다른 용매와 같은 용매중에서 수행된다. 액체 염기 또는 산은 용매로서 사
용될 수있다. 반응 온도는 중요한 것은 아니지만 반응은 냉각 온도에서 가온의 온도하에 수행되는 것이 일반적이다.
(ii) 환원반응
화학반응 및 촉매 환원 반응을 비롯한 통상적인 방식으로 환원을 수행한다.
화학적 환원에 사용되는 적당한 환원제는 금속(예, 주석, 아연, 철등), 금속성 화합물(예, 염화크롬, 아세트산크롬등)
및 유기산 또는 무기 산(예, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산,p-톨루엔설폰산, 염산, 취화수소산
등)과의 조합물이다.

촉매적 환원반응에 사용되는 적당한 촉매는 통상의 촉매들로서, 예를 들면 백금 촉매(예, 백금판, 스폰지 백금, 백금 블
랙, 콜로이드성 백금, 산화백금, 백금 와이어등), 팔라듐 촉매(예, 스폰지 팔라듐, 팔라듐 블랙, 팔라듐 산화물, 탄소상
의 팔라듐, 콜로이드성 팔라듐, 황산바륨상의 팔라듐, 탄산 바륨상의 팔라듐등), 니켈 촉매(예, 환원된 니켈, 니켈 산화
물, 레이니 니켈등), 코발트 촉매(예, 환원된 코발트, 레이니 코발트등), 철촉매(예, 환원된 철, 레이니 철등), 구리 촉
매(예, 환원된 구리, 레이니 구리, 울만 구리등) 및 기타와 같은 통상적인 것들을 들 수있다. 환원 반응은 일반적으로
반응에 해로운 영향을 끼치지 않는 통상의 용매중에서 수행되는데, 그러한 용매의 예로는 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올,
에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 또는 이의 혼합물 등을 들 수있다. 또한, 화학적 환원 반
응에 사용되는 상술한 산들이 액체로 존재하는 경우, 이들은 용매로서 사용할 수있다.

환원 반응의 온도는 중요한 것은 아니지만 일반적으로 반응은 냉각 온도에서 가온 온도하에 수행가능하다.
본발명의 목적 화합물(I) 및 이의 약학적 허용 염은 혈소판 응집에 대한 억제 작용, 혈관확장 작용, 항고혈압 작용등의
약력학적 작용을 지니며, 프로스타글란딘 I2아고니스트가므로 혈전증, 동맥 패쇄증(예, 만성 동맥 패색증 등), 뇌혈관
질환, 위궤양, 간염, 간기능 부전, 간경변, 아테롬성 동맥경화, 허혈성 심장질환, 관상 혈관 성형술후 재발협착증 또는
허혈성 합병증(예, PTCA, 관상 협착증), 고혈압, 염증, 자가면역 질환, 심기능 부전, 신장 질환(예, 신기증 부전, 신우
염등), 당뇨병 합병증(예, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신장병, 당뇨병성 망막증 등), 말초 순환 장애, 피부염, 동상,
대머리, 욕창등, 염증성 장질환{예컨대, 특이적 염증성 장질환[예, 감염성 장염, 약물 유발에 의한 대장염(예, 항생제
관련 대장염등), 허열성 대장염등], 특발성 염증성 장질환(예, 궤양성 대장염, 코헨 질환등)} 및 기타등의 치료 및/또
는 예방에 사용될 수있으며, 또한 이식수술 또는 외과수술후에 장기를 보호하는 데도 사용가능하다:
나아가, 목적 화합물(I) 및 이의 약학적 허용염은 장기 보존액 성분으로서 및 암의 전이를 억제하는 제제로서도 사용할
수있다.
목적 화합물(I)은 PGI2아고니스트 작용을 지닌 것으로 확인되었다. 혈소판 응집에 억제 작용을 입증하기 위해서 대표
적인 화합물의 약리적 데이터는 다음에서 설명한다:
ADP에 의해 유발된 인간 혈소판 응집의 억제작용
[I] 테스트 화합물:
(1) 나트륨 3-{[(2R, 4R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-4-메톡시피롤리딘-1-일]메틸}페녹시아세테이트
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공개특허 특2002-0023428

(2) 나트륨 3-{[(2R, 4S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-4-메톡시피롤리딘-1-일]메틸}페녹시아세테이트
[II] 테스트 방법:

건강한 자원자로부터 인체 혈액을 얻은 후 pH 7.4의 구연산 나트륨 3.8%를 1/10의 부피로 혼합하였다. 시트레이트 혈
액을 150 x g에서 10분간 원심분리시키고, 혈소판 농축의 혈장(PRP)을 제거하였다. 남아있는 혈액은 1500 x g에서
10분간 추가로 원심분리하여 혈소판 결핍 혈장(PPP)을 제조하고, 이를 혈소판 응집에 대한 참고치로서 사용하였다.
HEMATRACER 801(NBS, Japan), 8 채널 응집기를 사용하여 응집 연구를 수행하였다. 테스트 화합물 용액(25㎕)
및 PRP(225㎕)를 혼합하고 1000 rpm에서 37℃의 온도로 2분간 교반하였다. 최종 농도(2.5μM)의 ADP 용액으로
응집을 유도하였다.

[III] 테스트 결과
[표 1]
테스트 화합물 IC50
(1) < 1 x 10-7 M
(2) < 1 x 10-7 M

본발명의 활성성분은 약학적 제제의 형태, 예를 들면 고형의 형태, 반고형의 형태, 또는 액체의 형태로 사용가능하다.
이들 형태는 활성성분으로서 화학식(I)의 화합물을 함유하되, 외부 투여용, 소장 투여용, 정맥내 투여용, 근육내 투여용,
경구 투여용 또는 점막내 투여용에 적합한 유기 담체 또는 무기 담체 또는 부형제와 의 혼합물로서 존재한다. 연고, 크
림, 플라스터, 정제, 환제, 캅셀제, 좌제, 용제(예를 들면, 염수), 에멀션, 현탁액(예컨대, 올리브 오일), 에어로졸, 알약,
분제, 시럽, 주사제, 트로케제(구내정), 습포제, 방향수, 로숀, 협측용 정제, 설하용 정제, 비점제, 기타 투여에 적합한
다른 형태에 알맞는 통상의 비독성 약학적 허용 담체와 활성성분을 혼합할 수있다. 사용가능한 담체는 고형, 반고형, 또
는 액체형의 물, 왁스, 글루코스, 락토즈, 검 아카시아, 젤라틴, 만니톨, 전분 패스터, 삼규산화마그네슘, 활석, 콘 스타
치, 케라틴, 파라핀, 콜로이드성 실리카, 감자 전분, 우레아 및 제제를 제조하는 데 적합한 담체를 들 수있으며, 또한 보
조제, 안정화제, 농조화제, 및 착색제, 그리고 향료를 사용할 수도 있다. 활성 화합물은 질환의 과정 또는 그러한 상태에
대해 소망하는 효과를 양산하기에 충분한 유효량으로 약학 조성물중에 함유되어 있다.

활성 성분은 예를 들면 경구 투여용 제제, 주사용 제제, 외용 제제, 흡입 제제, 점막 투여용 제제내로 혼입될 수있다.
유효 성분은 0.01-50 mg/kg의 단위 용량으로서 1일에 1-4회 투여가능하다. 그러나, 상기 용량은 환자의 나이, 체중,
상태 및 투여 방법에 따라 증감가능하다.
본발명의 화합물(I)은 PGI2아고니스트 작용을 지닌 공지된 헤테로시클릭 화합물과 비교해볼때, 선택성이 더 높은 PG
I2아고니스트 작용, 더 강력한 작용, 더욱 적합한 반감기, 더 적어진 부작용등의 많은 잇점을 나타낸다.
본명세서에서 인용된 특허, 특허 출원 및 공개공보는 본원에 참고로 인용되었다.
본명세서에서 하기 약어는 다음의 의미를 갖는다:
THF: 테트라히드로푸란
EtOAc: 에틸아세테이트
DMSO: 디메틸설폭시드
- 8 -
공개특허 특2002-0023428

DMF: N,N-디메틸포름아미드
TBDMSCl: t-부틸디메틸실릴 클로라이드
EtOH: 에틸 알콜
MeOH: 메틸 알콜
Et2O: 디에틸 에테르
AcONH4: 암모늄 아세테이트
AcOH: 아세트산
MeCN: 아세토니트릴
하기의 제조예 및 실시예는 본발명을 좀 더 자세히 구체화하기 위한 목적으로 제시된 것이다.
제조예 1
THF-물(1:1, 100mL)중의 시스-4-히드록시-D-프롤린(10.0g) 현탁액을 5℃에서 1N NaOH 용액(50mL)에 가하
였다. 이 혼합물에 THF(10 mL)중의 벤질옥시카르보닐 클로라이드(12.5mL) 용액을 가하되, 5-10℃에서 2N NaOH
용액을 첨가하여 pH를 8.5 내지 10으로 유지하였다. 동일 온도에서 1시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc(50m
L)로 세척하고, 4 N HCl을 첨가하여 pH2로 조정하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, MgSO4
상에 건조한 후 진공 증발하면 시스-4-히드록시-N-벤질옥시카르보닐-D-프롤린(18.74g)이 생성되었다.
IR(neat) : 3433, 2952, 1680, 1427, 1358, 1209 cm-1
NMR (DMSO-d 6, δ) : 1.80-2.03(1H, m), 2.21-2.45(1H, m), 3.14-3.30(1H, m), 3.50-3.66(1H, m), 4.1
3-4.35(2H, m), 4.96-5.15(2H, m), 7.20-7.45(5H, m)
ESI-MS m/z : 288(M Na )
제조예 2
DMF(100mL)중의 시스-4-히드록시-N-벤질옥시카르보닐-D-프롤린(18.74g) 및 이미다졸(11.56g)의 혼합물에
5℃에서 TBDMSCl(23.36g)을 가하였다. 실온에서 16시간동안 교반한 후 반응 혼합물을 EtOAc-헥산(1:1, 600mL)
으로 용해하고, 1N HC1, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에 건조한 후 진공 건조하였다. 잔사를 MeOH-THF(3:1,
400mL)에 용해하였다. 용액에 K2CO 3(9.77g) 수용액(100mL)을 5℃에서 가하고, 이 혼합물을 동일온도에서 1시간
동안 교반하였다. 유기 용매를 증발하고, 잔사에 3N HCl을 첨가하여 pH 2로 조정하고, 이후 EtOAc로 추출하였다. 유
기층을 물과 염수로 세척하고, 건조한 후(MgSO4) 진공 증발하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하면
시스-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-N-벤질옥시카르보닐-D-프롤린 (23.99g)을 산출하였다.
IR(neat) : 3433, 2952, 1680, 1427,1358, 1209 cm-1
NMR(DMSO-d 6, δ) : 0.03 및 0.04 (전체 6H, each s), 0.80 및 0.81(전체 9H, 각 s), 1.80-2.00(1H, m), 2.2
2-2.45(1H, m), 3.10-3.22(1H, m), 3.50-3.68(1H, m), 4.17-4.45(2H, m), 4.94-5.13(2H, m), 7.21-7.4
0(5H, m) 네가티브 ESI-MS m/z : 378 (M-H)-
제조예 3
- 9 -
공개특허 특2002-0023428

CH 2Cl2(200mL) 중의 시스-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-N-벤질옥시카르보닐-D-프롤린(21.87g), 벤조인(12.2
5g) 및 4-디메틸아미노피리딘(7.04g)의 혼합물에 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(10.52mL)
를 5℃에서 가한 후 혼합물을 실온에서 20 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발한 후 잔사를 EtOAc(250mL)에
용해하고, 1 N HC1(150mL)로 세척하고, 물과 포화 탄산 수소나트륨용액으로 세척한 다음에, 다시 물과 염수로 세척
하였다. 이후 MgSO4상에서 건조하고, 진공 증발하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc, 5:2 용
리)로 정제하면 시스-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-N-벤질옥시카르보닐-D-프롤린-2-옥소-1,2-디페닐에틸 에스
테르(21.62g)가 생성되었다.
R(neat) : 3469, 3064, 2952, 2856, 1757, 1707, I597, 1496, 1450, 1417,
1356 cm-1
NMR(DMSO-d 6,δ) : 0.00-0.15(6H, m), 0.80-0.93(9H, m), 1.98-2.27(1H, m), 2.40-2.73(1H, m), 3.15
-3.30(1H, m), 3.60-3.83(1H, m), 4.42-4.75(2H, m), 5.05-5.19(2H, m), 6.05-6.17(1H, m), 6.98-8.15
(15H, m)
ESI-MS m/z : 596(M Na )
제조예 4
MeOH-THF(2:1, 380mL)중의 시스-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-N-벤질옥시카르보닐-D-프롤린 2-옥소-1,2
-디페닐에틸 에스테르(21.62g) 용액에 1N HC1(76mL)을 5℃에서 가한 후 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하였
다. 반응 혼합물에 NaHCO3(6.7g)을 5℃에서 가한 후 유기 용매를 증발하고 잔사를 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을
물과 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)한 후 진공 증발하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산-EtOAc, 2:1~1
:3 용리)로 정제하면 시스-4-히드록시-N-벤질옥시카르보닐-D-프롤린-2-옥소-1,2-디페닐에틸 에스테르(13.
90g)가 생성되었다.
IR(KBr) : 3465, 3062, 2951, 1755, 1695, 1597, 1417, 1354 cm-1
NMR(DMSO-d 6, δ) : 1.94-2.19(1H, m), 2.30-2.65(1H, m), 3.08-3.27(1H, m), 3.50-3.74 (1H, m), 4.1
7-4.65 (2H, m), 4.94-5.16(3H, m), 7.05-7.70(13H, m), 7.99-8.13 (2H, m)
ESI-MS m/z: 482(M Na )
제조예 5
AcOH중의 시스-4-히드록시-N-벤질옥시카르보닐-D-프롤린-2-옥소-1,2-디페닐에틸 에스테르(7.0g)과 AcO
NH4(11.8g) 혼합물을 120℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발하고 잔사를 EtOAc중에 용해한 후, 물,
3N NaOH 용액, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에 건조하였다. 이후 진공 증발하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마
토그래피(헥산-EtOAc, 1:1~2:3 용리)로 정제하여 처음에 벤질(2R, 4R)-4- 아세톡시-2-(4,5-디페닐옥사졸-2
-일)피롤리딘-1-카르복실레이트(972.6mg)를 산출하고, 그 다음에 벤질(2R, 4R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)
-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(5.12g)를 생성하였다.
벤질(2R, 4R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트
IR(neat) : 3367, 3060, 2951, 1707, 1446, 1414, 1356, 1209 cm-1
NMR(CDCl 3, δ) : 2.33-2.63(2H, m), 3.68-3.93(2H, m), 4.45-4.61(1H, m), 4.98-5.28(3H, m), 5.90-6.
10(1H, m), 7.08-7.70(15H, m)
- 10 -
공개특허 특2002-0023428

APCI-MS m/z : 441(M H )
벤질 (2R, 4R)-4-아세톡시-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
IR(neat) : 3060, 3033, 2951, 1739, 1711, 1500, 1446, 1414, 1354 cm-1
NMR(CDCl 3, δ) : 1.85(3H, s), 2.55.2.73(2H, m), 3.72-4.03(2H, m), 4.97-5.40(4H, m), 7.05-7.70(15H,
m)
APCI-MS m/z : 483(M H )
제조예 6
MeOH(15 mL)중의 벤질 (2R,4R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(350
mg)의 용액에 10%Pd-C(습식)(50mg)을 가하고, 이 혼합물을 수소 분위기 하에서 1시간동안 실온에서 교반하였다.
촉매를 여과 제거하고, 여과물을 증발하면 (2R, 4R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피롤리딘-4-올(236.8mg)이 생
성되었다.
IR(neat) : 3319, 3059, 2941, 1589, 1568, 1502, 1444, 1217, 1061cm-1
NMR(CDCl 3, δ) : 2.25-2.53(2H, m), 3.14-3.28(1H, m), 3.27(1H, dd, J=11.7, 4.5Hz), 4.45-4.57(2H, m),
7.25-7.45(6H, m), 7.50-7.70(4H, m)
APCI-MS m/z : 307(M H )
제조예 7
하기의 화합물(1) 내지 (3)을 제조예 6과 유사한 방식으로 얻었다.
(1) (2R, 4S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피롤리딘-4-올
IR(KBr) : 3280, 3145, 2883, 1603, 1566, 1444, 1329,1221, 1061 cm-1
NMR(CDCl 3, δ) : 2.20-2.38(1H, m), 2.38-2.55(1H, m), 3.00-3.12(1H, m), 3.30(1H, dd, J=11.6, 4.2Hz),
4.55-4.68(1H, m), 4.69(1H, dd, J=7.6, 7.6Hz), 7.25-7.45(6H, m), 7.50-7.70(4H, m)
APCI-MS m/z : 307(M H )
(2) 2-[(2R, 4R)-4-메톡시피롤리딘-2-일]-4,5-디페닐옥사졸
IR(neat) : 3319, 3059, 2929, 2823, 1604, 1568, 1502, 1444, 1358, 1219 cm-1
NMR(CDCl 3, δ) : 2.18-2.34(1H, m), 2.42-2.57(1H, m), 3.02-3.12(1H, dd, J=11.8, 5.0Hz), 3.25-3.35(
1H, m), 3.32(3H, s), 3.99-4.10(1H, m), 4.37(1H, dd, J=8.4, 6.8Hz), 7.25-7.43(6H, m), 7.51-7.70(4H,
m)
APCI-MS m/z : 321(M H )
(3) 2-[(2R, 4S)-4-메톡시피롤리딘-2-일]-4,5-디페닐옥사졸
- 11 -
공개특허 특2002-0023428

IR(neat) : 3330, 3057, 2929, 2823,1604,1568, 1502, 1444, 1356, 1219 cm-1
NMR(CDCl 3, δ) : 2.32-2.42(2H, m), 3.07-3.30(2H, m), 3.35(3H, s), 4.04-4.15(1H, m), 4.61(1H, dd, J
=7.6, 7.6Hz), 7.25-7.45(6H, m), 7.50-7.68(4H, m)
APCI-MS m/z : 321(M H )
제조예 8
THF(15mL)중의 벤질 (2R, 4R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(1.50g)
와 트리페닐포스핀(1.43g)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트(0.86 mL)를 가한후 이 혼합물을 동일온도에서
30분간 교반하였다. 혼합물에 AcOH(0.29mL)를 5℃에서 가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응
혼합물을 증발하고 잔사를 EtOAc중에 용해한 후, 포화된 탄산 수소 나트륨 용액으로 세척하고, 물과 염수로 다시 세척
한 후 건조(MgSO4)하고, 이어서 진공 증발하였다. 잔사를 실리가겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc, 2:1 용리)로
정제하면 벤질 (2R, 4S)-4-아세톡시-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트(1.88g)가 생성
되었다.
IR(neat) : 2983, 1743, 1712, 1500, 1446, 1415, 1358 cm-1
NMR(CDCl 3, δ) : 2.09(3H, s), 2.50-2.63(2H, m), 3.70-4.03(2H, m), 4.90-5.35(3H, m), 5.38-5.50(1H,
m), 7.02-7.70(15H, m)
APCI-MS m/z : 483(M H )
제조예 9
MeCN(15mL) 중의 벤질 (2R, 4S)-4-아세톡시-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트(1.4
9g) 용액에 MeOH(0.72 mL)중의 28%의 나트륨 메틸레이트를 5℃에서 가한 후 혼합물을 동일 온도에서 30분간 교반
하였다. 반응 혼합물에 1N HC1(3.8mL)을 빙냉하에 가하고 EtOAc로 추줄하였다. 유기층을 물, 포화된 탄산 수소 나
트륨 용액으로 세척, 그리고 다시 물과 염수로 세척한 후 MgSO4상에 건조하고 진공 증발하였다. 잔사를 실리카겔 칼
럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc, 1:3 용리)하여 정제하면 벤질 (2R, 4S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-4-히드
록시피롤리딘-1-카르복실레이트(980.8mg)가 생성되었다.
IR(neat) : 3433, 3060, 2949, 1707, 1500, 1446, 1417, 1356 cm-1
NMR(CDCl 3, δ) : 2.37-2.53(2H, m), 3.60-3.92(2H, m), 4.60-4.74(1H, m), 4.87-5.35(3H, m), 7.00-7.
70(15H, m)
APCI-MS m/z : 441(M H )
제조예 10
DMF(5mL)중의 벤질 (2R, 4R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(400mg)
및 CH3I(0.57mL) 용액에 NaH(60% 오일 현탁액, 48 mg)를 5℃에서 가한 후 혼합물을 동일 온도에서 10분간 교반
하고, 이후 실온에서 30분간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 HC1에 붓고 EtOAc로 추줄하였다. 유기층을 물, 포화
된 탄산 수소 나트륨 용액으로 세척하고, 그리고 다시 물과 염수로 세척한 후 MgSO4상에 건조한 후 진공 증발하였다.
잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc, 1:1 용리)하여 정제하면 벤질 (2R, 4R)-2-(4,5-디페닐옥사졸
-2-일)-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트(402.9mg)가 생성되었다.
IR(neat) : 3062, 2943, 1709, 1444, 1414, 1354, 1213, 1095 cm-1
- 12 -
공개특허 특2002-0023428

NMR(CDCl 3, δ) : 2.45-2.65(2H, m), 3.30(3H, s), 3.60-4.18(3H, m), 4.93-5.32(3H, m), 7.02-7.75(15
H, m)
APCI-MS m/z : 455(M H )
제조예 11
하기의 화합물은 제조예 10과 유사한 방식에 따라 얻어졌다:
벤질(2R, 4S)-2(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트
IR(neat) : 3060, 2939, 1711, 1446, 1414, 1354, 1117, 1095 cm-1
NMR(CDCl 3, δ) : 2.35-2.61(2H, m), 3.37(3H, s), 3.65-3.94(2H, m), 4.09-4.23(1H, m), 4.87-5.28(3H,
m), 7.00-7.68(15H, m)
APCI-MS m/z : 455(M H )
실시예 1
DMF(5mL) 중의 (2R, 4R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)피롤리딘-4-올(229mg) 및 탄산 칼륨(155mg) 혼합물
에 에틸 3-(브로모메틸)페녹시아세테이트(245mg)를 5℃에서 가한 후 동일 온도에서 30분간 교반하고, 이후 실온에
서 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물과 염수로 세척한 후 MgSO4상에 건조하고 진공 증발
하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc, 1:2 용리)로 정제하면 에틸 3-{[(2R, 4R)-2-(4,5-
디페닐옥사졸-2-일)-4-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}페녹시아세테이트(359.7mg)가 생성되었다.
IR(neat) : 3386, 3057, 2979, 2804, 1759, 1601, 1591, 1487, 1444 cm-1
NMR(CDCl 3, δ) : 1.27(3H, t, J=7.1Hz), 2.15-2.32(1H, m), 2.45-2.68(1H, m), 2.87-3.02(2H, m), 3.60
-3.85(2H, m), 4.04(1H, dd, J=8.7, 3.3Hz), 4.23(2H, q, J=7.1 Hz), 4.30-4.55(1H, m), 4.50(2H, s), 6.65
-6.79(1H, m), 6.82-7.00(2H, m), 7.05-7.45(7H, m), 7.45-7.68(4H, m)
APCI-MS m/z : 499(M H )
실시예 2
하기의 화합물 (1)-(3)은 실시예 1과 유사한 방식으로 제조되었다.
(1) 에틸-3{[(2R, 4S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-4-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}페녹시아세테이트
IR(neat) : 3384, 3057, 2979, 2925, 2814, 1759, 1601, 1591, 1487, 1444
cm-1
NMR(CDCl 3, δ) : 1.27(3H, t, J=7.1Hz), 1.78(1H, d, J=5.1Hz), 2.15-2.30(1H, m), 2.47-2.72(2H, m), 3.
46(1H, dd, J=10.2, 5.7Hz), 3.69(1H, d, J=13.4Hz), 3.87(1H, d, J=13.4Hz), 4.23(1H, dd, J=7.7, 7.7Hz),
4.23(2H, q, J=7.1Hz), 4.50(2H, s), 4.50-4.70(1H, m), 6.70-6.78(1H, m), 6.85-7.00(2H, m), 7.17(1H,
dd, J=7.7, 7.7Hz), 7.25-7.45(6H, m), 7.50-7.68(4H, m)
APCI-MS m/z : 499(M H )
- 13 -
공개특허 특2002-0023428

(2) 에틸 3-{[(2R, 4R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-4-메톡시피롤리딘-1-일]메틸}페녹시아세테이트
IR(neat) : 3057, 2979, 2929, 2819, 1759, 1601, 1589, 1487, 1444, 1377 cm-1
NMR(CDCl 3, δ) : 1.27(3H, t, J=7.1Hz), 2.28-2.68(3H, m), 3.16-3.27(1H, m), 3.33(3H, s), 3.57(1H, d,
J=13.4Hz), 3.79(1H, dd, J=8.3, 8.3Hz), 3.91(1H, d, J=13.4Hz), 3.90-4.05(1H, m), 4.23(2H, q, J=7.1Hz),
4.49(2H, s), 6.67-6.77(1H, m), 6.88-7.02(2H, m), 7.17(1H, dd, J=7.9, 7.9Hz), 7.22-7.41(6H, m), 7.52
-7.68(4H, m)
APCI-MS m/z : 513(M H )
(3) 에틸 3-{[(2R, 4S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-4-메톡시피롤리딘-1-일]메틸}페녹시아세테이트
IR(neat): 3059, 2981, 2931, 2821, 1759, 1601, 1589, 1487, 1444, 1375 cm-1
NMR(CDCl 3, δ) : 1.27(3H, t, J=7.1Hz), 2.20-2.36(1H, m), 2.40-2.58(2H, m), 3.31(3H, s), 3.46(1H, d
d, J=10.1, 6.1Hz), 3.63(1H, d, J=13.3Hz), 3.90(1H, d, J=13.3Hz), 4.00-4.18(2H, m), 4.23(2H, q, J=7.1
Hz), 4.48(2H, s), 6.67-6.76(1H, m), 6.85-6.97(2H, m), 7.17(1H, dd, J=7.8, 7.8Hz), 7.25-7.43(6H, m),
7.50-7.67(4H, m)
APCI-MS m/z : 513(M H )
실시예 3
MeOH:1,4-디옥산(1:1, 10mL) 중의 에틸 3-{[(2R, 4R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-4-히드록시피롤리딘-
1-일]메틸}페녹시아세테이트(353mg) 용액에 1N NaOH 용액(0.744mL)을 5℃에서 가한 후 혼합물을 실온에서 4시
간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발하고 여기에 Et2O를 가하였다. 산출된 고체를 여과 수집하면 나트륨 3-[(2R,
4R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-4-히드록시피롤리딘-1-일메틸]페녹시아세테이트(327.7mg)가 생성되었다.
IR(KBr) : 3381, 3057, 2947, 2802, 1608, 1487, 1423, 1338 cm-1
NMR(DMSO-d 6, δ) : 2.00-2.20(1H, m), 2.47.2.67(2H, m), 2.82-2.98(1H, m), 3.40(1H, d, J=14.8Hz),
3.73-3.93(2H, m), 4.03(2H, s), 4.20-4.38(1H, m), 4.98(1H, br), 6.58-6.68(1H, m), 6.70-6.83(2H, m),
7.09(1H, dd, J=7.9, 7.9Hz), 7.30-7.63(10H, m)
ESI-MS m/z : 493(M H )
실시예 4
하기의 (1) 내지 (4) 화합물은 실시예 3에 따른 방식과 유사하게 얻어졌다:
(1) 나트륨 3-{[(2R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-4-옥소피롤리딘-1-일]메틸}페녹시아세테이트
IR(KBr) : 3379, 3057, 2924, 1761, 1606, 1487, 1423, 1336, 1261 cm-1
NMR(DMSO-d 6, δ) : 2.72-3.00(2H, m), 3.07(1H, d, J=17.6Hz), 3.29(1H, d, J=17.6Hz), 3.67(1H, d, J=
13.3Hz), 3.82(1H, d, J=13.3Hz), 4.03(2H, s), 4.50(1H, dd, J=7.1, 7.1Hz), 6.57-6.85(3H, m), 7.02-7.17
(1H, m), 7.20-7.65(10H, m)
ESI-MS m/z : 491(M H )
- 14 -
공개특허 특2002-0023428

(2) 나트륨 3-{[(2R, 4S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-4-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}페녹시아세테이트
IR(KBr) : 3384, 3059, 2835, 1603, 1489, 1425, 1338, 1261 cm-1
NMR(DMSO-d 6, δ) : 1.97-2.13(1H, m), 2.25-2.47(2H, m), 3.24(1H, dd, J=9.8, 5.9Hz), 3.55(1H, d, J=
13.3Hz), 3.80(1H, d, J=13.3Hz), 4.02(2H, s), 4.00-4.13(1H, m), 4.30-4.43(1H, m), 6.57-6.68(1H, m),
6.68-6.82(2H, m), 7.08(1H, dd, J=7.9, 7.9Hz), 7.30-7.62(10H, m)
ESI-MS m/z : 493(M H )
(3) 나트륨 3-{[(2R, 4R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-4-메톡시피롤리딘-1-일]메틸}페녹시아세테이트
IR(KBr) : 3421, 3059, 2927, 2821, 1606, 1489, 1425, 1336, 1261 cm-1
NMR(DMSO-d 6, δ) : 2.08-2.26(1H, m), 2.40-2.70(2H, m), 2.97-3.10(1H, m), 3.19(3H, s), 3.43(1H,
d, J=12.7Hz), 3.70-3.90(2H, m), 3.90-4.10(1H, m), 4.01(2H, s), 6.55-6.68(1H, m), 6.68-6.83(2H, m),
7.09(1H, dd, J=8.1, 8.1Hz), 7.30-7.63(10H, m)
ESI-MS m/z : 507(M H )
(4) 나트륨 3-{[(2R, 4S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-4-메톡시피롤리딘-1-일]메틸}페녹시아세테이트
IR(KBr) : 3384, 3057, 2925, 2821, 1606, 1489, 1425, 1338, 1261 cm-1
NMR(DMSO-d 6, δ) : 2.12-2.55(3H, m), 3.22(3H, s), 3.18-3.42(1H, m), 3.54(1H, d, J=13.3Hz), 3.79(
1H, d, J=13.3Hz), 3.95-4.17(2H, m), 4.02(2H, s), 6.57-6.70(1H, m), 6.70-6.85(2H, m), 7.09(1H, dd,
J=8.0, 8.0Hz), 7.30-7.60(10H, m)
ESI-MS m/z : 507(M H )
실시예 5
온도를 -55℃ 미만으로 유지하면서 CH2Cl2(0.5mL)중의 DMSO(0.061mL) 용액을 CH2 l2(10 mL)중의 염화옥사
릴(0.050 mL)의 용액에 가한 후 30분간 교반하였다. 이 혼합물에 CH2Cl2(3 mL)중의 에틸 3-{[(2R, 4R)-2-(4,
5-디페닐옥사졸-2-일)-4-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}페녹시아세테이트(238mg)를 동일온도에서 가하고 1시
간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 트리에틸아민(0.27mL)을 가하고, 30분간 실온으로 가온하였다. 동일온도에서 30
분간 교반한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물과 포화 탄산 수소 나트륨으로 세척하고, 다시 물과 염수로 세척한 후
MgSO 4상에 건조하고 진공 증발하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc, 2:1 용리)로 정제하면
에틸 3-{[(2R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-4-옥소피롤리딘-1-일]메틸}페녹시아세테이트(191.8mg)가 생
성되었다.
IR(neat) : 3059, 2981, 2931, 2802, 1761, 1603, 1591, 1487, 1446, 1205 cm-1
NMR(CDCl 3, δ) : 1.27(3H, t, J=7.1Hz), 2.77-3.05(2H, m), 3.03(1H, d,
J=17.2Hz), 3.48(1H, d, J=17.2Hz), 3.73(1H, d, J=13.4Hz), 3.92(1H, d, J=13.4Hz), 4.24(2H, q, J=7.1Hz),
4.42(1H, dd, J=7.3, 7.3Hz), 4.53(2H, s), 6.72-6.82(1H, m), 6.88-6.99(2H, m), 7.15-7.45(7H, m), 7.50
-7.70(4H, m)
APCI-MS m/z : 497(M H )
- 15 -
공개특허 특2002-0023428

실시예 6
EtOH(30mL)중의 에틸 3-{[(2R, 4S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-4-메톡시피롤리딘-1-일]메틸}페녹시아
세테이트(3.00g)의 용액에 1N NaOH 용액(6.00mL)을 5℃에서 가한 후 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다.
반응 혼합물에 1N HCl(6.00mL)을 5℃에서 가하고 증발하였다. 잔사를 EtOAc로 추출하고, 물과 염수로 세척한 후,
건조(Na2SO 4)하고, 진공 증발하면 3-{[(2R, 4S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-4-메톡시피롤리딘-1-일]메틸
}페녹시아세트산(2.75g)이 생성되었다.
IR(KBr) : 3433, 3057, 2931, 2823, 1736, 1591, 1487, 1444, 1225 cm-1
NMR(DMSO-d 6, δ) : 2.13-2.30(1H, m), 2.30-2.55(2H, m), 3.22(3H, s), 3.20-3.35(1H, m), 3.60(1H,
d, J=13.5Hz), 3.80(1, d, J=13.5Hz), 3.95-4.18(2H, m), 4.54(2H, s), 6.68-6.78(1H, m), 6.81-6.93(2H,
m), 7.16(1H, dd, J=7.8, 7.8Hz), 7.32-7.62(10H, m)
ESI-MS m/z : 485(M H )
실시예 7

EtOH(0.65mL)중의 3-{[(2R, 4S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-4-메톡시피롤리딘-1-일]메틸}페녹시아세트
산 (100mg)의 용액에 EtOH(1.3mL)중의 L-( )-타르타르산(32mg) 용액을 실온에서 가한 후, 이 혼합물에 n-헥
산(3.9mL)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 산출된 침전물을 수집하고 감압하에서 건조하면 3-
{[(2R, 4S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-4-메톡시피롤리딘-1-일]메틸}페녹시아세트산 타르트레이트(102m
g)(3-{[(2R, 4S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-4-메톡시피롤리딘-1-일]메틸}페녹시아세트산의 L-( )-타
르타르산 부가염)이 생성되었다.

IR(KBr) : 3435, 3028, 2924, 2854, 1722, 1604, 1448, 1412 cm-1
NMR(DMSO-d 6, δ) : 2.12-2.30(1H, m), 2.30-2.55(2H, m), 3.22(3H, s), 3.20-3.35(1H, m), 3.61(1H,
d, J=13.6Hz), 3.80(1, d, J=13.6Hz), 3.95-4.18(2H, m), 4.30(2H, s), 4.54(2H, s), 6.68-6.78(1H, m), 6.
82-6.94(2H, m), 7.16(1H, dd, J=7.8, 7.8Hz), 7.30-7.60(10H, m)
(57) 청구의 범위
청구항 1.
하기 화학식(I)의 화합물 및 이의 프로드럭, 그리고 이의 염:
화학식 I
상기식에서 R1은 카르복시 또는 보호된 카르복시이고,
R2및 R3는 치환체를 가질 수도 있는 아릴이며,
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공개특허 특2002-0023428

X는 산소 또는 1쌍의 수소 및 R5(여기서 R5는 히드록시 또는 보호된 히드록시임)이고,
A1및 A2는 각각 저급 알킬렌이다.
청구항 2.
제1항에 있어서, R1은 카르복시 또는 에스테르화된 카르복시이고, R2는 페닐 또는 저급 알킬페닐이며, R3는 페닐 또
는 저급 알킬페닐이고, X는 산소 또는 1쌍의 수소 및 R5(여기서 R5는 히드록시 또는 저급 알콕시임)인 화합물.
청구항 3.
제2항에 있어서, 하기식(IV)의 화합물:
화학식 IV
상기식에서
R1은 카르복시 또는 저급 알콕시카르보닐이고, R2는 페닐 또는 저급 알킬페닐이며, R3는 페닐 또는 저급 알킬페닐이
고, X는 산소 또는 1쌍의 수소 및 R5(여기서 R5는 히드록시 또는 저급 알콕시임)이며, A1및 A2는 각각 저급 알킬렌
이다.
청구항 4.
제3항에 있어서, R1은 카르복시 또는 에톡시카르보닐이고, R2는 페닐이며, R3는 페닐이고, X는 산소 또는 1쌍의 수소
및 R5(여기서 R5는 히드록시 또는 메톡시임)이며, A1및 A2는 각각 메틸렌인 화합물.
청구항 5.
제1항에 있어서, 다음의 군에서 선택된 화합물인 것이 특징인 화합물:
(1) 에틸 3-{[(2R, 4R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-4-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}페녹시아세테이트
(2) 에틸 3-{[(2R, 4S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-4-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}페녹시아세테이트
(3) 에틸 3-{[(2R, 4R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-4-메톡시피롤리딘-1-일]메틸}페녹시아세테이트
(4) 에틸 3-{[(2R, 4S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-4-메톡시피롤리딘-1-일]메틸}페녹시아세테이트
(5) 나트륨 3-{[(2R, 4R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-4-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}페녹시아세테이트
(6) 나트륨 3-{[(2R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-4-옥소피롤리딘-1-일]메틸}페녹시아세테이트
(7) 나트륨 3-{[(2R, 4S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-4-히드록시피롤리딘-1-일]메틸}페녹시아세테이트
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공개특허 특2002-0023428

(8) 나트륨 3-{[(2R, 4R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-4-메톡시피롤리딘-1-일]메틸}페녹시아세테이트
(9) 나트륨 3-{[(2R, 4S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-4-메톡시피롤리딘-1-일]메틸}페녹시아세테이트
(10) 에틸 3-{[(2R)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-4-옥소피롤리딘-1-일]메틸}페녹시아세테이트
(11) 3-{[(2R, 4S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-4-메톡시피롤리딘-1-일]메틸}페녹시아세트산, 및
(12) 3-{[(2R, 4S)-2-(4,5-디페닐옥사졸-2-일)-4-메톡시피롤리딘-1-일]메틸}페녹시아세트산 타르트레이
트.
청구항 6.
(1)하기 화학식(II)의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식(III)의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 화학식(I)의 화합물
또는 이의 염을 생성하거나, 또는
(2) 하기 화학식(I-1)의 화합물 또는 이의 염에서 제거반응을 실시하여 화학식(I-2)의 화합물 또는 이의 염을 생성
하는 것을 포함하는 화학식(I)의 화합물 및이의 프로드럭 및 이의 염을 제조하는 방법:
화학식 I
화학식 II
화학식 III
화학식 I-1
화학식 I-2
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공개특허 특2002-0023428

상기식에서 R1은 카르복시 또는 보호된 카르복시이고,
R2및 R3는 치환체를 가질 수도 있는 아릴이며,
X는 산소 또는 1쌍의 수소 및 R5(여기서 R5는 히드록시 또는 보호된 히드록시임)이고,
A1및 A2는 각각(앞) 저급 알킬렌이며, R1a는 보호된 카르복시이고, R1b는 카르복시이다.
청구항 7.
활성성분으로서, 약학적 허용 담체와 혼합되어 있는 제1항의 화합물을 함유하는 약학적 조성물.
청구항 8.
제1항의 화합물을 프로스타글란딘 I2아고니스트로 사용하는 용도.
청구항 9.
제1항의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하여 동맥 폐색증, 관상 혈관 성형술 후 허혈성 합병증 또는
재발협착증, 아테롬성 동맥 경화증, 뇌혈관 질환, 허혈성 심장 질환, 피부병 또는 간기능 부전증을 치료 또는 예방하는
방법.
청구항 10.
제1항의 화합물을 약학적 허용 담체와 혼합하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조방법.
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