프로테아제 억제제(Protease inhibitors)

(19) 대한민국특허청(KR)
(12) 등록특허공보(B1)
(45) 공고일자 2016년11월01일
(11) 등록번호 10-1671177
(24) 등록일자 2016년10월26일
(51) 국제특허분류(Int. Cl.)
C07D 491/048 (2006.01) A61K 31/496 (2006.01)
C07D 495/04 (2006.01)
(21) 출원번호 10-2011-7009274
(22) 출원일자(국제) 2009년09월24일
심사청구일자 2014년09월15일
(85) 번역문제출일자 2011년04월22일
(65) 공개번호 10-2011-0061632
(43) 공개일자 2011년06월09일
(86) 국제출원번호 PCT/EP2009/062406
(87) 국제공개번호 WO 2010/034788
국제공개일자 2010년04월01일
(30) 우선권주장
0817424.5 2008년09월24일 영국(GB)
(56) 선행기술조사문헌
WO2008007107 A1
(73) 특허권자
메디비르 아베
스웨덴 에스-11148 스톡홀름 블라시에홀름스가탄
2
(72) 발명자
오뎅 루르드 살바도르
스웨덴 에스-141 22 후딘게 피오 박스 1086 메디
비르 아베
닐손 망누스
스웨덴 에스-141 22 후딘게 피오 박스 1086 메디
비르 아베
(뒷면에 계속)
(74) 대리인
장훈
전체 청구항 수 : 총 14 항 심사관 : 감유림
(54) 발명의 명칭 프로테아제 억제제
(57) 요 약
본 발명은 카텝신 K의 부적합한 발현 또는 활성화를 특징으로 하는 장애, 예를 들면, 골다공증, 골관절염, 류머
티스성 관절염 또는 골 전이의 치료에서 유용성을 갖는 화학식 II의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는
염, N-옥사이드 또는 수화물에 관한 것이다.
(뒷면에 계속)
대 표 도
등록특허 10-1671177
- 1 -
화학식 II
상기 화학식 II에서,
R
1
및 R
2
는 독립적으로 H, F 또는 CH3이거나;
R
1
은 에티닐 결합을 형성하고, R
2
는 H이거나, 메틸, CF3, OMe 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두
개의 치환체로 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고;
R
3
은 C1-C3 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, 이들 중 어느 하나는 하나 또는 두 개의 메틸 및/또는 플루오로,
트리플루오로메틸 또는 메톡시로 임의로 치환되고, R
3
이 C3-C6 사이클로알킬인 경우, 이는 대안적으로 플루오로로
치환된 젬(gem)일 수 있고;
R
4
는 메틸 또는 플루오로이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
E는 결합이거나, 메틸 또는 플루오로로 임의로 치환된 티아졸릴이고;
A1은 CH 또는 N이고,
A2는 CR
6
R
7
또는

NR
6
이고, 단, A1 및 A2 중의 적어도 하나는 N을 포함하고;
R
6
은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C3 알킬-O-C1-C3 알킬이거나, A2가 C인 경우, R
6
은 또한 C1-C4 알콕시 또는
F일 수 있고;
R
7
은 H, C1-C4 알킬 또는 F이다.
(72) 발명자
칸베리 피아
스웨덴 에스-141 22 후딘게 피오 박스 1086 메디비
르 아베
사무엘손 베르틸
스웨덴 에스-141 22 후딘게 피오 박스 1086 메디비
르 아베
그라바우스카 우르스줄라
영국 에섹스 씨비10 1엑스엘 리틀 체스터포드 체스
터포드 리써치 파크 메디비르 유케이 리미티드
등록특허 10-1671177
- 2 -
명 세 서
청구범위
청구항 1
화학식 IIa의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 또는 수화물.
화학식 IIa
상기 화학식 IIa에서,
R
2
는 H 또는 사이클로프로필이고;
R
3
은 분지된 C2-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, 이들 중 어느 하나는 하나 또는 두 개의 플루오로 또는 트
리플루오로메틸로 치환되거나 치환되지 않으며;
R
4
는 메틸 또는 플루오로이고; m은 0, 1 또는 2이며;
R
5
는 H, 메틸 또는 플루오로이고;
R
6
은 C1-C6 알킬이다.
청구항 2
제1항에 있어서, R
2
가 H이고, 이에 의해 아세틸렌을 나타내는, 화합물.
청구항 3
제1항에 있어서, R
2
가 사이클로프로필인, 화합물.
청구항 4
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R
3
이 류신의 측쇄인, 화합물.
청구항 5
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, m이 0이고, R
5
가 F인, 화합물.
청구항 6
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, m이 1이고, R
4
가 F이고, R
5
가 H인, 화합물.
등록특허 10-1671177
- 3 -
청구항 7
제6항에 있어서, R
4
가 다음 부분 구조식(partial structure)에 의해 나타난 바와 같이 위치되는, 화합물:
청구항 8
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R
6
이 CH3인, 화합물.
청구항 9
제1항에 있어서, 다음 화학식들로부터 선택되는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 N-
옥사이드:
청구항 10
제9항에 있어서, 다음 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 N-옥사이드:
청구항 11
골다공증,
등록특허 10-1671177
- 4 -
치은염, 치주염,
파제트 병(Paget's disease),
악성 종양으로 인한 고칼슘혈증,
대사성 골 질환,
골 관절염, 류머티스성 관절염,
신생물을 포함하는 골암 및
통증으로부터 선택되는 장애의 치료 또는 예방을 위한, 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 및 약
제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
청구항 12
제11항에 있어서, 골다공증을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물.
청구항 13
제11항에 있어서, 골 관절염을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물.
청구항 14
제11항에 있어서, 만성 통증을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물.
청구항 15
삭제
청구항 16
삭제
발명의 설명
기 술 분 야
본 발명은 시스테인 프로테아제, 특히 파파인 상과의 시스테인 프로테아제의 억제제에 관한 것이다. 본 발명은[0001]
카텝신 K와 같은 생리학적 프로테아제의 불균형으로부터 유래하는 장애의 예방 또는 치료에 유용한 신규한 화합
물을 제공한다.
배 경 기 술
시스테인 프로테아제의 파파인 상과는 포유동물, 무척추동물, 원생동물, 식물 및 박테리아를 포함하는 다양한[0002]
종에 폭넓게 분포되어 있다. 카텝신 B, F, H, K, L, O 및 S를 포함하는, 다수의 포유동물의 카텝신 효소가 당
해 상과에 속하는 것으로 간주되고, 이들의 활성의 부적절한 조절은 관절염, 근위축증, 염증, 사구체신염 및 종
양 침입을 포함하는 다수의 대사 장애에 연관되어 있다. 효소와 같은 병원성 카텝신은 박테리아성 긴기파인
(gingipain), 말라리아성 팔시파인(falcipain) I, II, III(이하 참조) 및 뉴모시스티스 카리니(Pneumocystis
carinii), 트리파노소마 크루제이(Trypanosoma cruzei) 및 브루세이(brucei), 크리티디아 푸시쿨라타
(Crithidia fusiculata), 스키스토소마 종(Schistosoma spp.)으로부터의 시스테인 프로테아제를 포함한다.
카텝신 K의 부적절한 조절은 골다공증, 잇몸 질환, 예를 들면, 치은염 및 치주염, 파제트 병(Paget's disease),[0003]
악성 종양으로 인한 고칼슘혈증 및 대사성 골 질환을 포함하는 다수의 장애에 연관되어 있다. 카텝신 K는, 골
관절염 활막의 연골파괴세포(chondroclast)에서의 카텝신 K의 상승된 수준의 관점에서, 과도한 연골 또는 매트
릭스 분해를 특징으로 하는 질환, 예를 들면, 골관절염 및 류머티스성 관절염에 연관된다.
골 및 연골 장애, 예를 들면, 골관절염 및 골다공증을 치료하는데는 종종 노인 기에 속하거나 이에 근접한 환자[0004]
집단에게 카텝신 K 억제제를 장기간 투여할 필요가 있다. 이로 인해 이러한 장애를 위해 의도되는 약물의 투여
등록특허 10-1671177
- 5 -
용이성에 대한 필요성이 매우 크다. 예를 들면, 현재의 비스포스포네이트 류의 골다공증 약물의 투약 용법을
매주 또는 그보다 긴 투여 용법으로 확대시켜 순응성을 보조하려는 시도가 진행중이다. 그러나, 개선된 투약법
으로도, 비스포스포네이트의 다른 부작용은 잔존한다. 비스포스포네이트는 카텝신 K 억제제가 그러하듯 골 교
체(bone turnover)를 감쇠시키기보다는 차단한다. 건강한 골에 대해서는 비포스포네이트를 완전히 차단하는 재
형성 공정을 유지시키는 것이 중요하다. 또한, 비스-포스포네이트는 골에서 매우 긴 반감기를 가져서 턱의 골
괴사증과 같은 결과가 자체로 나타나며, 골로부터 비스포스포네이트를 제거하는 것이 불가능하다. 대조적으로,
카텝신 K 억제제는 통상적으로 작용의 신속한 개시 및 종결 속도 방식을 가지며, 이는 문제가 확인되는 경우,
투약이 중지될 수 있고, 골 매트릭스에서 억제제의 증강이 전혀 없을 것이다.
따라서, 우수한 약동학적 및/또는 약력학적 특성을 갖는 골다공증 및 골관절염 대체 약제가 요구된다.[0005]
국제 특허 출원 제WO 2008/007107호에는 다음 화학식의 화합물이 기재되어 있다:[0006]
[0007]
상기 화학식에서,[0008]
Rd는 치환된 모노사이클릭 환이고, [0009]
Rc는 분지된 알킬 또는 사이클로알킬이고,[0010]
Ra 및 Rb는 H, 메틸, 에틸, 에테르, 티오에테르, 아민, 설포네이트 등을 포함하는 각종 그룹이다. 제조되는 유[0011]
일한 화합물은 이 위치에서 H 또는 메톡시를 갖는다.
당해 기술 분야에서는 여전히 카텝신 K의 강력한 억제제가 요구되고 있다. 다른 카텝신 보다 높은 카텝신 K의[0012]
선택성(예를 들어, 카텝신 S 및/또는 카텝신 K 보다 높은 선택성)을 나타내는 카텝신 K의 억제제가 특히 유용하
다. 높은 투과성 및/또는 유리한 대사 프로파일과 같은 특성을 입증하는 카텝신 K의 강력한 억제제는 임상 설
정에서 크게 가치가 있는 것으로 기대될 수 있다. 카텝신 K 관련 징후, 예를 들어, 골다공증 또는 관절염은 연
장된 투여 기간을 미리 예상하고, 이에 따라, 화합물이 최소의 독성 또는 유전 독성을 갖도록 하는 것이 바람직
하다.
발명의 내용
발명에 대한 간략한 기재[0013]
본 발명에 따라서, 화학식 II의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 또는 수화물이 제공[0014]
된다.
화학식 II[0015]
[0016]
상기 화학식 II에서,[0017]
R
1
및 R
2
는 독립적으로 H, F 또는 CH3이거나; [0018]
등록특허 10-1671177
- 6 -
R
1
은 에티닐 결합을 형성하고, R
2
는 H이거나, 메틸, CF3, OMe 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두[0019]
개의 치환체로 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고;
R
3
은 C1-C3 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, 이들 중 어느 하나는 하나 또는 두 개의 메틸 및/또는 플루오로,[0020]
트리플루오로메틸 또는 메톡시로 임의로 치환되고, R
3
이 C3-C6 사이클로알킬인 경우, 이는 대안적으로 플루오로
로 치환된 젬(gem)일 수 있고;
R
4
는 메틸 또는 플루오로이고; [0021]
m은 0, 1 또는 2이고; [0022]
E는 메틸 또는 플루오로로 임의로 치환된 티아졸릴이고; [0023]
A1은 CH 또는 N이고,[0024]
A2는 CR
6
R
7
또는

NR
6
이고, 단, A1 및 A2 중의 적어도 하나는 N을 포함하고; [0025]
R
6
은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C3 알킬-O-C1-C3 알킬이거나, A2가 C인 경우, R
6
은 또한 C1-C4 알콕시 또[0026]
는 F일 수 있고;
R
7
은 H, C1-C4 알킬 또는 F이다.[0027]
본 발명의 화합물은 수화물로서, 예를 들어, 다음 부분 화학식들(partial formulae)의 수화물로서 존재할 수 있[0028]
고, 본 발명은 모든 상기 대안 형태로 확장되는 것으로 이해된다:
[0029]
본 발명의 특정 양태에서, R
1
및 R
2
는 둘 다 H, 둘 다 메틸이거나 보다 바람직하게는 둘 다 F이다.[0030]
본 발명의 다른 양태에서, R
1
은, 화학식 II에 묘사된 올레핀과 함께, 에티닐 결합이고, 예를 들어, R
2
가 H인 경[0031]
우, 아세틸렌이다.
본 발명의 다른 양태에서, R
1
은, 화학식 II에 묘사된 올레핀과 함께, 에티닐 결합이고, R
2
는 사이클로알킬 잔기,[0032]
예를 들어, 사이클로펜틸, 보다 바람직하게는 사이클로부틸, 가장 바람직하게는 사이클로프로필이다. 사이클로
알킬은 1을 갖는 1-위치를 포함하여 임의의 위치에서 임의로 치환되고, 여기서, 원자가(valance)는 메틸, OMe,
할로(예를 들면, 플루오로) 또는 CF3로부터 선택된 2개의 치환체를 허용한다.
본 발명의 한 양태는 따라서, 화학식 II의 화합물을 한정한다.[0033]
등록특허 10-1671177
- 7 -
화학식 II[0034]
[0035]
상기 화학식 II에서,[0036]
A2, n, A1, E, R
4
, m 및 R
3
은 상기 정의된 바와 같거나 이하 정의된 바람직한 경우 중의 어느 것이고,[0037]
R은 1, 2 또는 3 위치 중의 임의의 위치에 위치된 H, 메틸, CF3, OMe 또는 할로, 예를 들어, 플루오로이다. [0038]
적합하게는, R
3
은 하나 또는 두 개의 메틸 및/또는 플루오로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 임의로 치환된[0039]
C1-C3 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이다.
R
3
의 사이클로알킬에 대한 대표적인 의미는 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 특히 사이클로펜틸 또는 사이클로[0040]
헥실을 포함하고, 이들 중 어느 것은 플루오로 또는 젬-플루오로(gem-fluoro)로 치환된다. 사이클로프로필의 2
위치, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸의 3위치 또는 사이클로프로필의 4위치에서는 젬-플루오로가 종종 용이하
다. 사이클로헥실의 4위치에서 젬-플루오로가 또한 종종 용이하다.
본 발명의 한 양태에서, R
3
은 류신의 측쇄를 나타낸다. 본 발명의 제2 양태에서, R
3
은 이소류신의 측쇄를 나타[0041]
낸다. 본 발명의 제3 양태에서, R
3
은 사이클로헥실글리신의 측쇄를 나타낸다. 본 발명의 제4 양태에서, R
3
은
사이클로펜틸글리신의 측쇄를 나타낸다. 본 발명의 제5 양태에서, R
3
은 O-메틸트레오닌의 측쇄를 나타낸다. 본
발명의 제5 양태에서, R
3
은 4-플루오로류신의 측쇄를 나타낸다. 본 발명의 제6 양태에서, R
3
은 3-메톡시발린의
측쇄를 나타낸다.
현재 바람직한 R
3
의미는 다음의 부분 구조로 구현되는 것들을 포함한다:[0042]
[0043]
본 발명의 한 양태에서, m은 2이다. m이 1인 화합물이 특히 중요하다. 본 발명의 추가의 양태는 특히 인접하[0044]
는 티아졸릴이 Me 또는 바람직하게는 F로 치환되는 경우, 0으로서의 m을 갖는다.
R
4
는 적합하게는 메틸 또는 플루오로, 특히 플루오로를 나타낸다. m이 2인 경우, R
4
가 각각 동일한 것이 현재[0045]
바람직하다.
m이 1인 경우, R
4
는 적합하게는 다음 부분 구조식(partial structure)으로 나타낸 바와 같이 위치된다:[0046]
[0047]
등록특허 10-1671177
- 8 -
상기 정의된 바와 같이, E는 메틸 또는 더욱 바람직하게는 플루오로로 임의로 치환된 티아졸릴이다. 바람직한[0048]
티아졸릴 환의 배향은 다음과 같다:
[0049]
상기 식에서, [0050]
R
5
는 H, 메틸 또는 플루오로이다.[0051]
A1 및 A2를 함유하는 환은 5 또는 6개의 환 원자를 갖는 포화된 질소 함유 환이다. 따라서, 대표적인 환은 피롤[0052]
리딘-1-일, 피롤리딘-3-일, 피페라진-1-일, 피페리딘-4-일 및 피페리딘-1-일을 포함한다. 환은 용이하게는, 예
를 들어, 알킬 또는 할로알킬, 통상적으로 메틸 또는 프로필 또는 트리플루오로메틸로 치환된다. 대안적으로,
환은 에테르, 예를 들어, 메톡시메틸- 또는 메톡시에틸-로 치환된다. A
2
가 탄소인 경우, 환은 또는 알콕시, 예
를 들어, 메톡시, 또는 플루오로, 특히 젬-플루오로로 치환될 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태는 화학식 IIa의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 또는 수화[0053]
물(총제적으로, 본원에서 본 발명의 화합물로서 칭명됨)을 갖는다.
화학식 IIa[0054]
[0055]
상기 화학식 IIa에서,[0056]
R
1
및 R
2
는 독립적으로 H, F 또는 CH3이거나; [0057]
R
1
은 에테닐 그룹을 형성하고, R
2
는 H이거나, Me, CF3, OMe 또는 할로(예를 들면, 플루오로)로부터 선택된 하나[0058]
또는 두 개의 치환체로 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고;
R
3
은 측쇄 C2-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, 이들 중 어느 하나는 할로 또는 트리플루오로메틸로 치환되[0059]
고;
R
4
는 메틸 또는 플루오로이고; [0060]
m은 0 또는 1 또는 2이고;[0061]
R
5
는 H, 메틸 또는 플루오로이고;[0062]
R
6
은 C1-C4 알킬이다.[0063]
R
5
는, 특히 m이 0인 경우, 바람직하게는 플루오로이다. 나머지 바람직한 경우는 화학식 II와 관련하여 상기 정[0064]
의된 바와 같다. 이하 화학식 II의 참조는 화학식 IIa의 상응하는 양태를 포함하는 것으로 이해된다.
등록특허 10-1671177
- 9 -
-C=CR
1
R
2
잔기가 아세틸렌인 화학식 II의 대표적인 양태는 다음을 포함한다:[0065]
N-[1-(6-에티닐-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-카보닐)-3-메틸-부틸]-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-[0066]
티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-에티닐-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-일)-1-사이클로헥실-2-옥소-에틸]-4-[2-(4-메틸-피페[0067]
라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-에티닐-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-일)-1-사이클로펜틸-2-옥소-에틸]-4-[2-(4-메틸-피페[0068]
라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-에티닐-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-카보닐)-2-메틸-부틸]-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-[0069]
티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-에티닐-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-카보닐)-3-메틸-부틸]-4-[5-메틸-2-(4-메틸-피페라진-[0070]
1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-에티닐-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-일)-1-사이클로헥실-2-옥소-에틸]-4-[5-메틸-2-(4-메틸[0071]
-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-에티닐-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-일)-1-사이클로헥실-2-옥소-에틸]-4-[5-메틸-2-(4-메틸[0072]
-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-에티닐-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-카보닐)-2-메틸-부틸]-4-5-메틸-2-(4-메틸-피페라진-[0073]
1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-에티닐-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-카보닐)-3-메틸-부틸]-4-[5-플루오로-2-(4-메틸-피페[0074]
라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-에티닐-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-일)-1-사이클로헥실-2-옥소-에틸]-4-[5-플루오로-2-[0075]
(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-에티닐-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-일)-1-사이클로펜틸-2-옥소-에틸]-4-[5-플루오로-2-[0076]
(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-에티닐-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-카보닐)-2-메틸-부틸]-4-[5-플루오로-2-(4-메틸-피페[0077]
라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-에티닐-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-카보닐)-3-메틸-부틸]-3-플루오로-4-[2-(4-메틸-피페[0078]
라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-에티닐-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-일)-1-사이클로헥실-2-옥소-에틸]-3-플루오로-4-[2-[0079]
(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-에티닐-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-일)-1-사이클로펜틸-2-옥소-에틸]-3-플루오로-4-[2-[0080]
(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-에티닐-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-카보닐)-2-메틸-부틸]-3-플루오로-4-[2-(4-메틸-피페[0081]
라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드 및
이들의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 및 수화물.[0082]
R
1
및 R
2
가 메틸인 화학식 II의 추가의 대표적인 양태는 다음을 포함한다:[0083]
N-[1-(6-(디메틸비닐)-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-카보닐)-3-메틸-부틸]-4-[2-(4-메틸-피페라진-[0084]
1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-(디메틸비닐)-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-일)-1-사이클로헥실-2-옥소-에틸]-4-[2-(4-메틸[0085]
-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-(디메틸비닐)-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-일)-1-사이클로펜틸-2-옥소-에틸]-4-[2-(4-메틸[0086]
-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
등록특허 10-1671177
- 10 -
N-[1-(6-(디메틸비닐)-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-카보닐)-2-메틸-부틸]-4-[2-(4-메틸-피페라진-[0087]
1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-(디메틸비닐)-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-카보닐)-3-메틸-부틸]-4-[5-메틸-2-(4-메틸-피[0088]
페라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-(디메틸비닐)-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-일)-1-사이클로헥실-2-옥소-에틸]-4-[5-메틸-2-[0089]
(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-(디메틸비닐)-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-일)-1-사이클로헥실-2-옥소-에틸]-4-[5-메틸-2-[0090]
(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-(디메틸비닐)-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-카보닐)-2-메틸부틸]-4-5-메틸-2-(4-메틸-피페[0091]
라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-(디메틸비닐)-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-카보닐)-3-메틸-부틸]-4-[5-플루오로-2-(4-메틸[0092]
-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-(디메틸비닐)-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-일)-1-사이클로헥실-2-옥소-에틸]-4-[5-플루오로[0093]
-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-(디메틸비닐)-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-일)-1-사이클로펜틸-2-옥소-에틸]-4-[5-플루오로[0094]
-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-(디메틸비닐)-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-카보닐)-2-메틸-부틸]-4-[5-플루오로-2-(4-메틸[0095]
-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-(디메틸비닐)-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-카보닐)-3-메틸-부틸]-3-플루오로-4-[2-(4-메틸[0096]
-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-(디메틸비닐)-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-일)-1-사이클로헥실-2-옥소-에틸]-3-플루오로-4-[0097]
[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-(디메틸비닐)-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-일)-1-사이클로펜틸-2-옥소-에틸]-3-플루오로-4-[0098]
[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-(디메틸비닐)-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-카보닐)-2-메틸-부틸]-3-플루오로-4-[2-(4-메틸[0099]
-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드 및
이들의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 및 수화물.[0100]
R
1
및 R
2
가 F인 화학식 II의 추가의 바람직한 양태는 다음을 포함한다:[0101]
N-[1-(6-(디플루오로비닐)-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-카보닐)-3-메틸-부틸]-4-[2-(4-메틸-피페라[0102]
진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-(디플루오로비닐)-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-일)-1-사이클로헥실-2-옥소-에틸]-4-[2-[0103]
(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-(디플루오로비닐)-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-일)-1-사이클로펜틸-2-옥소-에틸]-4-[2-[0104]
(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-(디플루오로비닐)-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-카보닐)-2-메틸-부틸]-4-[2-(4-메틸-피페라[0105]
진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-(디플루오로비닐)-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-카보닐)-3-메틸-부틸]-4-[5-메틸-2-(4-메틸[0106]
-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-(디플루오로비닐)-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-일)-1-사이클로헥실-2-옥소-에틸]-4-[5-메틸[0107]
-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-(디플루오로비닐)-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-일)-1-사이클로헥실-2-옥소-에틸]-4-[5-메틸[0108]
등록특허 10-1671177
- 11 -
-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-(디플루오로비닐)-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-카보닐)-2-메틸-부틸]-4-5-메틸-2-(4-메틸-[0109]
피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-(디플루오로비닐)-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-카보닐)-3-메틸-부틸]-4-[5-플루오로-2-[0110]
(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-(디플루오로비닐)-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-일)-1-사이클로헥실-2-옥소-에틸]-4-[5-플[0111]
루오로-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-(디플루오로비닐)-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-일)-1-사이클로펜틸-2-옥소-에틸]-4-[5-플[0112]
루오로-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-(디플루오로비닐)-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-카보닐)-2-메틸-부틸]-4-[5-플루오로-2-[0113]
(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-(디플루오로비닐)-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-카보닐)-3-메틸-부틸]-3-플루오로-4-[2-[0114]
(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-(디플루오로비닐)-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-일)-1-사이클로헥실-2-옥소-에틸]-3-플루오[0115]
로-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-(디플루오로비닐)-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-일)-1-사이클로펜틸-2-옥소-에틸]-3-플루오[0116]
로-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-(디플루오로비닐)-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-카보닐)-2-메틸-부틸]-3-플루오로-4-[2-[0117]
(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드 및
이들의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 및 수화물.[0118]
R
1
이 에티닐 결합이고, R
2
가 사이클로프로필인 화학식 II의 추가의 바람직한 양태는 다음을 포함한다:[0119]
N-[1-(6-(사이클로프로필에티닐)-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-카보닐)-3-메틸-부틸]-4-[2-(4-메틸-[0120]
피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-(사이클로프로필에티닐)-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-일)-1-사이클로헥실-2-옥소-에틸]-4-[0121]
[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-(사이클로프로필에티닐)-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-일)-1-사이클로펜틸-2-옥소-에틸]-4-[0122]
[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-(사이클로프로필에티닐)-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-카보닐)-2-메틸-부틸]-4-[2-(4-메틸-[0123]
피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-(사이클로프로필에티닐)-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-카보닐)-3-메틸-부틸]-4-[5-메틸-2-[0124]
(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-(사이클로프로필에티닐)-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-일)-1-사이클로헥실-2-옥소-에틸]-4-[0125]
[5-메틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-(사이클로프로필에티닐)-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-일)-1-사이클로헥실-2-옥소-에틸]-4-[0126]
[5-메틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-(사이클로프로필에티닐)-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-카보닐)-2-메틸-부틸]-4-5-메틸-2-[0127]
(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-(사이클로프로필에티닐)-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-카보닐)-3-메틸-부틸]-4-[5-플루오로-[0128]
2-(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-(사이클로프로필에티닐)-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-일)-1-사이클로헥실-2-옥소-에틸]-4-[0129]
[5-플루오로-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
등록특허 10-1671177
- 12 -
N-[1-(6-(사이클로프로필에티닐)-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-일)-1-사이클로펜틸-2-옥소-에틸]-4-[0130]
[5-플루오로-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-(사이클로프로필에티닐)-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-카보닐)-2-메틸-부틸]-4-[5-플루오로-[0131]
2-(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-(사이클로프로필에티닐)-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-카보닐)-3-메틸-부틸]-3-플루오로-4-[0132]
[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-(사이클로프로필에티닐)-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-일)-1-사이클로헥실-2-옥소-에틸]-[0133]
3-플루오로-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-(사이클로프로필에티닐)-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-일)-1-사이클로펜틸-2-옥소-에틸]-[0134]
3-플루오로-4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드;
N-[1-(6-(사이클로프로필에티닐)-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-카보닐)-2-메틸-부틸]-3-플루오로-4-[0135]
[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-4-일]-벤즈아미드 및
이들의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 및 수화물.[0136]
R
6
또는

R
7
의 C1-Cn 알킬의 정의는 총 1 내지 n개의 탄소원자를 함유하는 측쇄 및 직쇄 알킬 잔기 둘 다를 포함하[0137]
는 것을 의미한다. 이러한 R
6
그룹 또는 R
7
의 예는 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필 및 이소프로필), 부틸(n-부틸,
이소부틸, 3급-부틸 및 2급-부틸)이다. 특별히 중요한 하나의 R
6
그룹은 메틸이다. 특별히 중요한 제2의 R
6
그
룹은 프로필(특히 n-프로필)이다. R
3
이 하나 또는 두 개의 메틸 그룹으로 임의로 치환되는 경우, 이 잔기는 또
한 탄소수 5 이하의 측쇄 알킬 쇄일 수 있다.
본 발명의 일부 양태에서, A1은 N이다.[0138]
본 발명의 추가의 국면은 상기한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성[0139]
물을 포함한다.
본 발명의 추가의 국면은 카텝신 K로 매개되는 장애, 예를 들어, [0140]
골다공증, [0141]
잇몸 질환(예를 들면, 치은염 및 치주염), [0142]
파제트 병, [0143]
악성 종양으로 인한 고칼슘혈증, [0144]
대사성 골 질환, [0145]
과도한 연골 또는 매트릭스 분해를 특징으로 하는 질환(예를 들면, 골관절염 및 류머티스성 관절염), [0146]
신생물을 포함하는 골암, 및[0147]
통증(특히 만성 통증)을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 상기한 화합물의 용도이다.[0148]
카텝신 K에 의해 매개되는 상기 장애를 치료하거나 예방할 목적으로 본 발명의 화합물의 안전하고 유효한 양을[0149]
투여함을 포함하는, 카텝신 K에 의해 매개되는 장애의 치료 또는 예방 방법이 추가로 제공된다.
카텝신 K에 의해 매개되는 장애를 치료하거나 예방하기 위한 본 발명의 화합물이 또한 제공된다.[0150]
추가로, 본 발명의 국면으로서, 본 발명의 화합물의 제조에서 사용될 수 있는 신규한 중간체(본원에서 기술된[0151]
바와 같음)가 제공된다.
특히, 하기 화학식의 화합물 또는 이들의 N-보호된 유도체(예를 들면, Boc, CBz, 또는 Fmoc-보호됨)가[0152]
제공된다:
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[0153]
또한, 이의 상응하는 1,3-디옥솔란 보호된 유사체 및 N-보호된 유도체(예를 들면, Boc, CBz 또는 Fmoc 보호됨)[0154]
가 본 발명에 의해 제공된다. 이 빌딩 블록의 특히 바람직한 양태는 R
1
및 R
2
둘 다를 플루오로로서, 또는 둘
다를 메틸로서 갖거나, -C=C(R
1
)R
2
잔기는 아세틸렌 또는 사이클로프로필에틸렌이다.
본 발명의 추가의 신규한 중간체는 하기 화학식 또는 상응하는 1,3-디옥솔란 보호된 유사체를 갖고, 각각의 경[0155]
우, N 작용기는 임의로 통상의 보호 그룹, 예를 들어, Boc, CBz 또는 Fmoc로 보호된다:
[0156]
본 발명의 화합물은 본 발명의 추가의 국면을 형성하는 염을 형성할 수 있다. 화학식 II의 화합물의 적합한 약[0157]
제학적으로 허용되는 염은, 이들로 제한되는 것은 아니지만, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 락테이트,
글루코네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 말레에이트, 말레이트, 판토테네이트, 이세티오네이트, 아디페이트,
알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 부티레이트, 디글루코네이트, 사이클로펜타네이트,
글루코헵타네이트, 글리세로포스페이트, 옥살레이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 니코티네이트,
팔모에이트, 펙티네이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로프리오네이트, 타르트레이트, 락
토비오네이트, 피볼레이트, 캄포레이트, 운데카노에이트 및 석시네이트를 포함하는 유기산, 특히 카복실산의 염
들, 유기 설폰산의 염, 예를 들면, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 2-하이드록시에탄 설포네이트, 캄포르설포
네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 벤젠설포네이트, p-클로로벤젠설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트; 및 무기산,
예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트, 비설페이트, 헤미설페이
트, 티오시아네이트, 퍼설페이트, 인산 및 설폰산의 염들을 포함한다.
본 발명의 화합물은 일부 경우에는 수화물로서 분리될 수 있다. 수화물은 통상적으로 유기 용매, 예를 들면,[0158]
디옥신, 테트라하이드로푸란 또는 메탄올을 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정화시켜 제조한다. 수
화물은 또한 상응하는 케톤을 환자에게 투여함으로써 동일 반응계에서 생성시킬 수도 있다.
본 발명의 화합물의 N-옥사이드는 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, N-옥사이드는 본[0159]
발명의 화합물의 산화되지 않은 형태를 적합한 불활성 유기 용매(예를 들면, 할로겐화 탄화수소, 예를 들면, 디
클로로메탄) 중의 산화제(예를 들면, 트리플루오로퍼아세트산, 퍼말레산, 퍼벤조산, 퍼아세트산, 메타-클로로퍼
옥시벤조산 등)로 약 0℃에서 처리하여 제조할 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물의 N-옥사이드는 적합한
출발 물질의 N-옥사이드로부터 제조할 수 있다.
본 발명의 N-옥사이드의 예는 다음 화학식의 부분 구조들을 갖는 화합물들을 포함한다:[0160]
[0161]
산화되지 않은 형태의 본 발명의 화합물은 본 발명의 상응하는 화합물의 N-옥사이드로부터 적합한 불활성 유기[0162]
용매(예를 들면, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 중의 환원제(예를 들면, 황, 이산화황, 트리페닐 포스
핀, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 이염화인, 트리브로마이드 등)로 0 내지 80℃에서 처리하여 제조할 수
있다.
정의에 사용된 임의의 분자 잔기 상의 라디칼 위치가 화학적으로 안정한 한 이러한 잔기에 어디든 위치할 수 있[0163]
다는 것을 주목하여야 한다.
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변수의 정의에 사용된 라디칼은 달리 지시되지 않는 한 모든 가능한 이성체를 포함한다. 예를 들면, 부틸은 t-[0164]
부틸, i-부틸, n-부틸 등을 포함한다.
임의의 변수가 임의의 성분에서 1회 이상 발생되는 경우, 각각의 정의는 독립적이다.[0165]
달리 언급되거나 지시되지 않는 한, 화합물의 화학적 명시는 상기 화합물이 가질 수 있는, 모든 가능한 입체화[0166]
학적 이성체 형태의 혼합물을 포함한다. 상기 혼합물은 상기 화합물의 기본 분자 구조의 모든 부분입체이성체
및/또는 에난티오머를 함유할 수 있다. 순수한 형태로 또는 서로 혼합되어 있는 본 발명의 화합물의 모든 입체
화학적 이성체 형태는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본원에서 언급된 화합물 및 중간체의 순수한 입체이성체 형태는 상기 화합물 또는 중간체의 동일한 기본 분자[0167]
구조의 다른 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태가 실질적으로 부재한 이성체로서 정의된다. 특히, 용어 "입
체화학적으로 순수한"은 적어도 80%의 입체이성체적 과량(즉, 한 이성체의 최소 90%와 다른 가능한 이성체의 최
대 10%) 내지 100%의 입체이성체적 과량(즉, 한 이성체가 100%이고 다른 이성체는 없음)을 갖는 화합물 또는 중
간체, 보다 특히, 90 내지 100%의 입체이성체적 과량, 보다 더 특히 94 내지 100%의 입체이성체적 과량, 가장
특히 97 내지 100%의 입체이성체적 과량을 갖는 화합물 또는 중간체에 관한 것이다. 용어 "에난티오머적으로
순수한" 및 "부분입체이성체적으로 순수한"은 각각 당해 혼합물의 에난티오머적 과량 및 부분입체이성체적 과량
에 관련되는 것을 제외하고는, 유사한 방식으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물은, 당해 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분할제(resolving agent)와 반응시켜 한 쌍의[0168]
부분입체이성체 화합물을 형성하고, 부분입체이성체들을 분리해서, 광학적으로 순수한 에난티오머를 회수하여,
이들의 개별적인 입체이성체들로서 제조할 수 있다. 에난티오머들의 분할이 화학식 II의 화합물의 공유
(covalent) 부분입체이성체 유도체를 사용하여 수행될 수 있지만, 해리 가능한 착체가 바람직하다(예를 들면,
결정성; 부분입체이성체 염). 부분입체이성체는 독특한 물리적 특성(예를 들면, 융점, 비점, 용해도, 반응성
등)을 갖고, 이러한 비유사성을 이용하여 용이하게 분리할 수 있다. 부분입체이성체는 크로마토그래피, 예를
들면, HPLC에 의하여, 또는 바람직하게는 용해도 차이를 기본으로 한 분리/분할 기술에 의하여 분리할 수 있다.
이어서, 광학적으로 순수한 에난티오머는 분할제를 사용하여 라세미화를 야기하지 않는 임의의 실질적 수단에
의해서 회수한다. 화합물의 입체이성체를 이의 라세미 혼합물로부터 분할시키는데 적용 가능한 기술의 보다 상
세한 설명은 문헌[참조: Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and
Resolutions, John Wiley